【摘 要】
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研究背景及目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的类型,其发病分子机制仍有待阐明。由于其发病分子机制,使得肝癌的治疗及诊断预后受到限制,影响患者的
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研究背景及目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的类型,其发病分子机制仍有待阐明。由于其发病分子机制,使得肝癌的治疗及诊断预后受到限制,影响患者的早期诊断及治疗疗效。因此,肝癌是预后极差的肿瘤之一,在男性患者中其死亡率位居第二位。目前肝癌的治疗手段有限,因为大多数患者在就诊时即已经属于晚期,给治疗带来了极大的限制。目前的主要治疗方案仍然局限于手术切除、TACE、放射治疗、肝移植等。另外,肝癌极易发生转移及复发,也是导致其恶性程度高及预后较差的因素之一。目前迫切的需要发现一个影响肝癌发生发展的关键基因,并作为肝癌诊断及预后的分子标记物,通过靶向调控该基因及通过对该基因的监测提高患者的诊断率及治疗预后。潜在转化生长因子结合蛋白2(latent transforming growth factor binding proteins 2,LTBP2)是潜在转化生长因子结合蛋白家族中的一员,属于细胞外基质(ECM)蛋白超家族,LTBP2具有调节TGF-β生物学活性的功能,同时也可影响细胞外基质的结构完整性。TGF-β在肝癌发生发展中发挥着重要作用,而LTBP2可间接调节活化的TGFβ,与LTBP1竞争性结合微纤丝蛋白。此外,LTBP2含有RGD整合素识别位点,从而对细胞的粘附具有重要作用。LTBP2在许多肿瘤中的功能已经逐渐被发现,在鼻咽癌(NPC)和食管鳞状细胞癌中为下调,而在宫颈癌和卵巢癌中表现为上调。目前LTBP2在肝癌中的研究发现其在肝癌患者血清及组织中的表达均升高,但缺乏其对患者生存预后的分析、分子生物学功能及相关机制的研究。因此,本文旨在通过对临床样本进行分析,结合临床数据对患者预后进行预测,通过细胞水平实验调控该基因表达从而揭示其在肝癌中的功能及初步机制,从而为肝癌的治疗发现新的关键靶向基因。研究方法1.运用Real-time PCR、Western Blot及免疫组织化学染色等实验检测LTBP2的mRNA和蛋白水平表达水平。2.运用卡方检验分析LTBP2的表达与肝细胞癌患者临床数据之间的相关性;3.运用Kaplan-Meier曲线分析LTBP2与肝癌病人总体生存期(Overall Survival,OS)的关系;4.调控LTBP2在肝癌细胞系中的表达,并通过MTT实验、结晶紫实验检测细胞的增殖能力;5.利用Western Blot实验分析增殖信号通路蛋白的变化。结果1.LTBP2在肝癌组织中表达升高,结合临床数据分析提示LTBP2的表达与肝癌直径存在着显著相关性;2.LTBP2高表达患者的总体生存期(OS)较LTBP2低表达患者短,并可作为患者预后的独立危险因素;3.调控肝癌细胞系中LTBP2的表达可影响肝癌细胞的增殖能力;4.LTBP2通过上调pEKR1/2及pAKT的表达来促进肝癌细胞的增殖。结论肝癌组织中LTBP2的表达显著高于癌旁组织,其表达水平可预测患者的总体生存期,并且LTBP2可能是通过促进EKR1/2及AKT磷酸化进而促进肝癌细胞增殖。LTBP2有望作为肝癌治疗的新靶点。
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