【摘 要】
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依西美坦作为一种口服性的芳香化酶抑制剂,具有耐受性好,无交叉耐药性,无明显副作用等优点,已经成为治疗晚期乳腺癌的一线药物。随着依西美坦销量的日益增加,在工业生产上降
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依西美坦作为一种口服性的芳香化酶抑制剂,具有耐受性好,无交叉耐药性,无明显副作用等优点,已经成为治疗晚期乳腺癌的一线药物。随着依西美坦销量的日益增加,在工业生产上降低依西美坦的制备成本,简化操作过程,寻找合适的新合成路线成为了研究的重点方向。本论文主要开展了以下几个方面的工作:(1)设计开发了一条依西美坦合成的路线:在原甲酸三乙酯存在下,以对甲苯磺酸为催化剂,雄甾-4-烯-3,17-二酮和乙醇进行烯醇醚化反应,得到中间体3-乙氧基-3,5-二烯-17-酮,然后与多聚甲醛、N-甲基苯胺通过Mannich反应得到新化合物6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮,再经消除反应制备得到关键中间体6-亚甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮,最后经氧化得依西美坦。通过优化反应条件,最终总收率为43.6%,含量为99.92%(HPLC)。中间体及最终产物依西美坦结构经~1 H-NMR、~133 C-NMR、DEPT135和GC-MS表征确认。(2)对上述依西美坦合成工艺第三步反应中的副产物4,6-二聚-4-烯-3,17-雄甾二酮展开了研究。设计了螺环化合物的新合成方法:以N-甲基苯胺中间体为原料,乙醇为溶剂,溶解后在0-5℃下缓慢倒滴于36%的浓盐酸中,滴完后保持5-10℃,继续搅拌反应2 h至完全,含量为60%(HPLC)。所得产品结构经~1H-NMR、~133 C-NMR、DEPT135、单晶衍射、HMBC等表征确认,并采用MTT法测试了其抗癌活性,筛选细胞株为胃癌细胞株(MKN45)、肝癌细胞株(HepG2)、黑素瘤细胞株(A375)、肺癌细胞株(A549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7),发现该螺环化合物对肝癌细胞株(HepG2)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)有明显的抑制作用,对开发新的甾体类抗癌药有重大意义。
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