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背景失眠(insomnia)是神经内科门诊就诊患者常见的主诉之一。因其对个人和社会造成不良后果,已成为重大的临床问题。认知功能障碍是失眠不良后果之一,也是患者前来就诊的主要原因。虽然有失眠对认知功能影响的报告不断发表,既往研究结果也提示长期失眠可能通过改变机体神经内分泌和神经免疫学变量以及脑神经生理学、结构和功能等而引起心理、机能的改变,但由于研究对象往往不是纯失眠障碍(insomnia disorder,ID)患者、样本量小、样本人群差异、研究工具的多样性,缺乏客观的睡眠评估等缺陷,仍无法确定失眠是否损害记忆。失眠的发病机制以及失眠所致的认知功能改变机制依然不明。目的探讨ID患者认知(记忆)功能及其客观睡眠状态、血液神经内分泌-炎症性细胞因子水平改变间的联系。方法搜集ID患者、抑郁共病性失眠(insomnia comorbid-depression,ICD)患者,以及性别、年龄、受教育程度与之相匹配的正常对照者。运用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评价受试者的睡眠状态、17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale-17 items,HAMD-17)评价受试者的抑郁程度、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,Mo CA)评价其总体认知功能。部分患者进行多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)以进行失眠状态的客观评价。0~4分(记忆能力由坏到好)的记忆自评(self-assessment memory,SAM)后,运用九盒迷宫实验检测空间工作记忆(spatial working memory,SWM)、物体工作记忆(object working memory,OWM)、空间参考记忆(spatial reference memory,SRM)、物体参考记忆(object reference memory,ORM),计算其合计错误数分别为参考记忆(reference memory,RM,ORM+SRM)、工作记忆(working memory,WM,OWM+SWM)、物体记忆(object memory,OM,ORM+OWM)、空间记忆(spatial memory,SM,SRM+SWM)和总错误数(total error number,TEN),同时评估物体再认记忆(object recognition memory,ORc M)。晨八点采集空腹静脉血,用酶联免疫方法检测血清神经-内分泌激素:促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropin,ACTH)、皮质醇、促甲状腺激素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone,TRH)、促甲状腺激素激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)、总三碘甲状腺原氨酸(Total Triiodothyronine,TT3)、总甲状腺素(Total Tetraiodothyronine,TT4)、促性腺激素释放激素(Gonadotropin Releasing Hormone,Gn RH)和细胞因子:白介素(Interleukin,IL)-1β、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)-α水平。结果1.认知(记忆)功能:相对于正常对照组(n=30),ID患者(n=53)在TEN、SWM和ORc M、WM、SM错误数增加;ICD患者(n=50)所有记忆检测成绩均较差;两失眠组之间,ID患者SWM、WM、SM和TEN成绩好于ICD患者。按自评的临床表现将ID患者为入睡困难型(n=11)、早醒型(n=22)、维持困难型(n=22)和混合型(n=51)4组。四组间SWM、SM、WM有显著性差异,其中维持困难组成绩最好,混合组和早醒组较差。偏相关分析(控制性别、年龄、教育年限)显示SAM分与PSQI和HAMD-17分负相关,ORM、SRM、SWM、ORc M、TEN、RM、WM和SM错误数与PSQI和HAMD-17分正相关。Mo CA分与HAMD-17分呈负相关。2.睡眠评估与认知功能改变:1)PSG评估:较之于常模参数,失眠组总睡眠时间减少、睡眠潜伏期延长,睡眠效率下降,REM及N3百分比下降,N1及N2百分比上升,微觉醒次数、转醒次数增多,入睡后清醒时间延长。ID(n=96)和ICD(n=48)组患者常规客观睡眠参数无显著性差异。2)不同ID亚型的PSG睡眠:不同ID临床亚型(入睡困难、早醒、维持困难和混合)间,仅睡眠效率和入睡后清醒时间有组间差异。与维持困难组(n=22)比较,早醒组(n=22)和混合组(n=51)患者的睡眠效率较低、入睡后清醒时间较长、REM较短、N1%较多;此外,早醒患者REM密度较少,混合组患者清醒时间较长、REM时间较短;入睡困难组患者(n=11)N1%较多。3)认知功能与睡眠参数的相关性:Ordinal回归分析结果显示:TEN、WM、OM、SM和SWM错误数随PSQI得分的增加而增加。对于所有失眠患者,偏相关分析(控制性别、年龄、教育水平和HAMD-17分后)显示:ORM错误数与N2潜伏期正相关,与N2和N3持续时间及各自所占睡眠总时间的百分比(%)负相关;SRM错误数与N1潜伏期正相关;OWM错误数与微觉醒次数正相关;SWM错误数与N2潜伏期正相关;ORc M和SM错误数与N3潜伏期正相关;TEN与N2、N3潜伏期正相关,与N3持续时间和N3%负相关;RM错误数与N3持续时间和N3%负相关;OM与N2和N3持续时间及它们%负相关。对于ID患者,偏相关分析(控制性别、年龄、教育水平和HAMD-17分)显示:Mo CA分与N2潜伏期和卧床时间负相关;ORM错误数与N2持续时间和N2%负相关;SRM错误数与REM密度负相关;TEN以及SWM、WM和SM错误数与REM持续时间和%负相关,与N2潜伏期正相关。典型相关分析显示:典型变量V1主要反映SWM,典型变量W1主要反映REM持续时间和%、N2的潜伏期、持续时间和%以及N3%;其中,REM持续时间及%、N2%和N3%与SWM错误数负相关,N2潜伏期、N2持续时间与SWM错误数正相关。3.认知功能改变与血清激素和细胞因子水平:1)激素及炎症因子:除ID患者(n=30)ACTH和TSH水平外,两失眠组的激素和炎症因子水平显著高于正常对照组(n=30)。对于失眠患者,ID组血清CRH、皮质醇、TT3和TT4水平显著高于ICD组(n=30),ACTH、TRH、Gn RH、IL-1β和TNF-α水平显著低于ICD组。2)失眠程度与血清激素及细胞因子的相关性:控制性别、年龄和教育程度的偏相关分析示PSQI分与HAMD-17分、血清激素(CRH、TRH、TRH、TSH、皮质醇、TT3和TT4)和细胞因子(IL-1β和TNF-α)水平正相关;而进一步控制HAMD-17分后PSQI分的相关项目有所改变(与CRH、Gn RH、皮质醇、TT3和TT4水平正相关,与ACTH和IL-1β水平负相关)。线性回归分析结果显示除了HAMD-17得分,PSQI分仅与CRH和IL-1β有且独立相关性。3)认知功能与血清激素及细胞因子的相关性:控制性别、年龄和教育水平的偏相关分析显示:代表总体认知功能的Mo CA分和主观记忆(SAM)分与TRH、Gn RH、IL-1β和TNF-α血清水平负相关。客观记忆的不同指标与激素和细胞因子的相关性复杂。鉴于睡眠质量和抑郁程度也影响激素和细胞因子水平,故进一步控制了PSQI和HAMD-17分的偏相关分析仅显示Mo CA分与血清IL-1β、TNF-α和Gn RH水平负相关,ORc M错误数与血清皮质醇负相关,OWM错误数与TSH正相关。典型相关分析显示:典型变量V1主要反映SWM和ORc M,典型变量W1主要反映IL-1β、CRH、皮质醇、TT3、Gn RH血清水平;其中,SWM和ORc M错误数与IL-1β、CRH、TT3、Gn RH血清水平呈正相关,与血清皮质醇水平呈负相关。4.ROC曲线分析:区分ID与正常对照及ICD患者,皮质醇、Gn RH、TRH、T3、T4、IL-1β、TNF-α的AUC均大于0.9。此外,在区分ID和正常对照时,CRH的AUC也大于0.9,并在最佳截点同时具有高灵敏度和特异性。结论ID患者确实存在某些记忆缺陷,主要表现在SWM和ORc M。记忆损害因失眠亚型而不同,以早醒型和混合型ID患者的SWM最差。ID患者的SWM和ORc M损害与激素(如CRH、皮质醇、TRH、TT3、TT4、Gn RH)和炎症因子(如IL-1β、TNF-α)血清水平改变相关,但与睡眠障碍(尤其是睡眠结构,如REM和N2)改变和情绪障碍(尤其是抑郁情绪)相关性更高。ID患者PSQI量表结果与PSG监测所得的客观睡眠参数有较高的一致性。所测体液指标可能只有CRH、IL-1β对失眠具有独立影响。皮质醇、T3、T4、Gn RH、CRH、IL-1β、TNF-α可能为失眠的诊断和鉴别诊断提供信息。