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研究背景：癫痫是神经系统的常见慢性疾病,目前我国约有650万-910万癫痫患者,其中约20%-40%为难治性癫痫。长期反复癫痫发作,严重影响患者的生活质量,给患者家庭以及社会造成严重的经济负担。目前,癫痫发作致神经元损伤的机制尚未研究清楚。由于同时肩负着能量代谢与信号转导等功能,线粒体成为癫痫研究的热点与核心。线粒体是一种高度动态的细胞器,线粒体的形态变化通过线粒体融合和分裂实现：线粒体融合使线粒体形态变为长管网状,线粒体分裂促使线粒体网络状结构瓦解,表现为线粒体片段化,线粒体网络变为多个点状、颗粒状的短小线粒体。正常情况下,线粒体融合、分裂保持着动态平衡,这种平衡对于维持线粒体形态、分布和功能十分重要。异常情况,如氧化应激、缺血、老龄化等病理环境则会导致线粒体融合、分裂失衡。研究发现,粒体分裂、融合紊乱是导致神经元损伤、凋亡并进而发生神经退行性病变的重要因素,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化等。大量研究已证实,氧化应激损伤线粒体参与癫痫病理过程,然而,癫痫致海马神经元线粒体分裂、融合的变化至今仍未有报道。研究目的：观察癫痫持续状态SE (status epilepticus)大鼠海马线粒体分裂蛋白Drp1、hFis1和线粒体融合蛋白Mfh1、Opal的变化,探讨线粒体分裂抑制剂mdivi-1(mitochondrial division inhibitor1)对癫痫大鼠行为学及癫痫发作致海马神经元损伤的干预影响并探讨其可能的机制。研究方法：体质量220-250g的健康成年雄性Wistar大鼠腹腔注射氯化锂-匹鲁卡品(Pilocarpine, pilo)诱导癫痫持续状态(status epilepticus, SE)模型,SE持续60分钟后腹腔注射地西泮终止癫痫发作。将所有动物分为正常对照组(N)、mdivi-1+生理盐水组(mdivi1)、匹鲁卡品致痫组(pilo)和mdivi-1干预组(pilo+mdivi-1),其中pilo组又分为SE后3h组、6h组、24h组和48h组,pilo+mdivi-1组为使用mdivi-1进行干预致痫后24h时大鼠。(?)Western blot、PCR、免疫组织化学染色检测SE后线粒体分裂、融合蛋白的变化。Elisa检测海马8-oHdG含量,SOD活性测定试剂盒测定后海马组织中SOD的活性,尼氏染色观察海马CA3区神经元的损伤情况。研究结果：SE后3h,大鼠海马线粒体中分裂蛋白Drp1和hFisl表达均升高(P<0.05),于SE后24h达高峰(P<0.05),48h时仍处于较高水平(P<0.05)；SE后3h线粒体中融合蛋白Mfh1和Opal表达出现暂时性升高(P<0.05),随后表达下降,且于SE后24h达最低值(P<0.05)。Mdivi-1干预后,癫痫大鼠海马线粒体中Drp1表达明显下降(P<0.05),海马织中8-oHdG表达明显减少(P<0.05),SOD活性明显升高(P<0.05), cytochrome c和caspase3的表达明显减少(P<0.05),海马CA3区存活神经元数目显著增多(P<0.05)。结论：癫痫持续状态大鼠海马线粒体分裂、融合紊乱,主要表现为线粒体分裂增强、线粒体融合抑制。线粒体分裂抑制剂(?)ndivi-1抑制癫痫大鼠海马线粒体分裂,减轻癫痫致海马神经元氧化应激损伤,抑制致痫大鼠海马神经细胞凋亡,具有神经保护作用。Mitochondria/ROS/cytochrome c途径可能参与了mdivi-1的神经保护作用。