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研究背景和目的非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)突变状态是非小细胞肺癌诊断和治疗过程中的重要指标,EGFR突变通过MAPK、PI3K/Akt和Jak/Stat等通路将信号传到细胞核内,产生促进增殖、侵犯、转移、血管生成以及抑制调亡等生物学效应。这些作用逐渐地在细胞学研究中被证实,然而,EGFR在人体中是否也影响着肿瘤的增殖、侵犯、转移尚未可知。本研究通过对EGFR突变状态与非小细胞肺癌的影像学表现进行研究,探讨EGFR突变是否影响肿瘤的增殖及转移。另外,在过去的十余年里,以吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为代表的肺癌分子靶向治疗药表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中扮演越来越重要的角色,各类指南均将EGFR-TKIs作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗药物。然而并非所有EGFR突变的非小细胞肺癌患者均能在EGFR-TKIs治疗中获益,大量临床试验均证实EGFR突变阳性患者对EGFR-TKIs的疗效参差不齐,使得该类药物的使用受到一定限制。因此,探讨EGFR-TKIs疗效影响因素就变得尤为重要。因此,本研究通过对非小细胞肺癌患者影像及用药随访资料的收集,探讨EGFR突变是否对非小细胞肺癌患者肿瘤侵袭与转移能力相关及探索EGFR-TKIs对EGFR突变患者疗效的影响因素。方法第一部分的研究连续收集2010年7月至2014年6月于南方医科大学南方医院行EGFR突变状态检测的非小细胞肺癌患者,收集患者的EGFR突变状态、首诊时的一般资料(包括性别、年龄、肿瘤相关家族史等)、肿瘤的病理类型、患者吸烟史、首诊时的影像学资料(包括PET-CT、胸部CT、腹部CT、腹部B超、脑部CT、脑部MRI、骨扫描等反映患者首诊时肿瘤局部及全身情况的所有影像学资料)。肿瘤的分期根据AJCC癌症分期第七版指南进行评估,所有的患者的TNM分期并需由两个临床医生进行独立评估。所有纳入研究的患者需符合以下标准：1.所有患者需经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌；2.一般资料完整;3.在完成完整的影像学检查前未行任何肿瘤相关治疗；4.影像学检查足够进行患者全身的肿瘤情况评估及进行TNM分期。根据EGFR突变状态与否,分成两组,比较两组间TNM分期及转移器官之间是否存在差异。第二部分的研究收集南方医科大学南方医院、广东省第二人民医院、广东省中医院、福建医科大学附属第一医院以及福建医科大学附属第二医院至今使用ARMS法检测EGFR突变的非小细胞肺癌患者,所有将纳入本研究的患者须符合一下标准：1.病理明确诊断为非小细胞肺癌；2.行EGFR检测的组织须为肺部原发部位的肺癌组织,检测前均根据HE染色片子刮除白片中的非肿瘤组织；3.行EGFR检测的方法为ARMS且所采用的试剂盒为上海源奇公司的“吉非源-人EGFR突变检测试剂盒”；4. EGFR 19Del和EGFR21L858R突变的病人；5.服用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼单药治疗肺癌的病人；6.行EGFR-TKIs治疗至少一个月；7.所在医院影像或病历系统可查看病人完整的随访过程并能评估肿瘤情况；8.随访电话、联系人等资料准确。根据ARMS法反馈的ACT值将患者分为两组,比较两组之间的PFS、ORR及原发耐药发生率等疗效指标。结果第一部分共有677名非小细胞肺癌患者符合纳入标准,264人存在EGFR基因突变,占总人数的39.0%。在所有非小细胞肺癌患者中,女性患者EGFR突变率显著高于男性患者EGFR突变率(57.7%vs 29.9%,P<0.001)；不吸烟患者的突变率显著高于吸烟或曾吸烟的患者(53.9%vs 23.5%,P<0.001)；腺癌患者的EGFR突变率显著高于非腺癌患者(46.4%vs 16.3%,P<0.001)；接受Sanger测序法的患者检测出的EGFR突变率为40.9%,接受ARMS法的患者检测出的突变率为36.7%,二者之间的差别无统计学意义(P=0.256%)。EGFR突变倾向于拥有更小的肿瘤体积(P<0.001)。另外,在对N分期的分析中发现,EGFR的突变同样与较早的N分期相关,然而,在统计学计算中,我们仅得到一个边缘值(P=0.053)。在对患者转移部位与EGFR是否突变的研究中发现,从总体上来说,EGFR突变组的患者远处转移的发生率为58.7%,而EGFR未突变组的病人的远处转移率为44.6%,二者差别有统计学差异(P<0.001)。从单一器官的转移情况来说,EGFR突变组患者骨转移率为32.2%,未突变组骨转移率为22.8%,差异有统计学意义(P=0.007)；EGFR突变组脑转移发生率为16.3%,显著高于未突变组脑转移发生率9.4%(P=0.008)；然而,突变组和未突变组在对侧肺(17.0%vs 14.8,P=0.427)、胸膜(16.3%vs 11.1%,P=0.053)、肝(5.7%vs 5.8%,P=0.944)及肾上腺(6.1%vs 7.7%,P=0.404)的转移率之间的差别均无统计学差异。接着我们对Ⅳ期患者的TNM分期进行探讨,发现与以上所有病人的分析中相似,在Ⅳ期病人中,EGFR突变状态与T分期和M分期无显著相关(P=0.928,P=0.497),然而EGFR突变与较小的肿瘤体积显著相关(P=0.005),且与较早的N分期相关,差异有统计学意义(P=0.023)。在PET-CT亚组的验证中我们发现突变组患者和未突变组患者T分期的分布差异无统计学差异(P=0.468),同样,两组N分期的分布差异也无统计学差异(P=0.168)。然而,在肿瘤大小方面,EGFR突变组的患者更多地集中于较小的肿瘤组织,而EGFR未突变组的病人更多地集中于较大的肿瘤体积(P<0.001)。在未发生远处转移的病人中,EGFR突变率为33.2%,而在发生远处转移的病人中,EGFR突变率为46.0%,二者差异有统计学意义(P=0.008)。在IV期患者中,EGFR突变组及未突变组的T分期和M分期分布均无统计学差异,但在肿瘤大小和N分期中,可以观察到EGFR突变组的患者相较未突变组倾向于更小的肿瘤体积(P=0.013)和更早的N分期(P=0.033)。另外,在对突变组患者和非突变组患者的各部位转移率的比较中发现,EGFR突变组病人远处转移率为58.5%,未突变组病人远处转移率为45.0%,EGFR突变组显著高于EGFR未突变组(P=0.008)。另外,EGFR突变组的患者骨转移发生率显著高于EGFR未突变组(34.6%vs 24.8%,P=0.034);EGFR突变组患者脑转移发生率显著高于EGFR未突变组(15.7%vs 6.6%,P=0.002)。然而在对侧肺(16.4%vs 12.4%,P=0.264)、胸膜(16.4%vs 13.6,P=0.453)、肝(7.9%vs 6.3%,P=0.555)、肾上腺(8.8%vs10.7%,P=0.526)等部位的转移率中,EGFR突变组和未突变组的区别并无统计学意义。第二部分所有病人是从2012年6月至2014年12月之间开始接受EGFR-TKIs治疗,随访截止时间为2015/12/31,中位随访时间为605天(345天-1392天)。到截止时间,83.3%的患者发生了疾病进展。低ACT值组患者的中位PFS位336天(95%CI,292.2 to 379.8天),高ACT值组的中位PFS时间为206天(95%CI,148.2 to 263.8天),低ACT值组患者的PFS高出高ACT值组的患者130天,差异有统计学意义(P<0.001)。另外,低ACT值组的原发耐药的发生率显著低于高ACT值组(23.3% versus 9.2%, P=0.045);且低ACT值组的ORR显著高于高ACT值组(60.0%vs 34.9%,P=0.011)。在19De1突变的患者中,低ACT值组患者的中位PFS位320天(95%CI,256.4 to 383.53天),高ACT值组的中位PFS时间为203天(95%CI,148.2 to263.8天),差异有统计学意义(P=0.002)。然而,低ACT值组的原发耐药的发生率相似于高△CT值组(7.5% versus 5.9%, P= 1.000);且低△CT值组的ORR虽然高于高△CT值组(65.0%vs 47.1%),却未得到统计学差异(P=0.207)。在L858R突变的患者中,低△CT值组患者的中位PFS位383天(95%CI,314.3 to 451.7天),高ACT值组的中位PFS时间为185天(95%CI,70.1to 299.9天),差异有统计学意义(P=0.001)。然而,低△CT值组的原发耐药的发生率虽然高△CT值组(5.9%vs 17.6%),却仅得到一个边缘的P值(P=0.057)；但低△CT值组的ORR显著高于高△CT值组(56.0%vs 26.9%,P=0.035)。我们分析了19Del和L858R突变的患者在PFS上是否由差异,数据显示,19Del的患者PFS为274天(95%CI,229.6 to 318.4),而L858R患者的PFS为318天(95%CI,258.4天-387.6天),两组间的差异并无统计学意义(P=0.457)。另外,L858R突变患者的原发耐药的发生率显著高于19Del的患者(23.5%vs6.3%,P=0.018),且19Del突变患者的ORR显著高于L858R突变患者(59.6%vs39.2%，P=0.034)。另外,在低△CT值组的患者中,19Del的患者PFS为274天(95%CI,229.6 to 318.4天),而L858R患者的PFS为318天(95%CI,258.4 to387.6天),两组间的差异并无统计学意义(P=0.457)。另外,L858R突变患者的原发耐药的发生率与19Del的患者相似(7.5%vs 12.0%,P=-0.542),且19Del突变患者的ORR与L858R突变患者相似(65.0%vs 52.0%,P=0.298)。继而,在高ACT值组的患者中,19Del的患者PFS为206天(95%CI,164.3 to 247.7),而L858R患者的PFS为185天(95%CI,70.1 to 299.9天),两组间的差异并无统计学意义(P=0.127)。另外,L858R突变患者的原发耐药的发生率与19Del的患者相似(15.8%vs 34.6%,P=0.061),且19Del突变患者的ORR与L858R突变患者相似(47.1%vs 26.9%,P=0.413)。结论通过两个部分的研究,主要得出的结论如下：EGFR突变非小细胞肺癌患者相较于未突变患者远处转移发生率更高；EGFR突变非小细胞肺癌患者相较于未突变患者脑转移及骨转移的发生率较高；EGFR突变非小细胞肺癌患者相较于未突变患者更倾向于拥有较小的肿瘤体积,IV期患者中EGFR突变患者倾向于更早的N分期；EGFR突变非小细胞肺癌患者相较于未突变患者脑和骨双器官转移的发生率较高。ACT值可预测EGFR-TKIs对EGFR敏感突变患者的疗效,ACT值高的患者疗效差于ACT值低的患者,另ACT值的高低可能是]EGFR-TKIs对EGFR 19Del突变及L858R突变间疗效差异的原因之一。