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背景与目的慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒感染引起,在我国乃至世界高发。据统计,目前我国有乙肝表面抗原携带者约9300万人(HBsAg携带率为7.18%),慢性感染者约2000万。HBeAg阳性慢性乙型肝炎是一种活跃的疾病状态,其增加了肝硬化和原发性肝癌进展的风险性。各种慢乙肝防治指南均强调,慢乙肝的治疗目标是最大限度的长期持续抑制HBV,防止肝硬化、肝衰竭和原发性肝癌的发生。目前治疗CHB的药物主要有干扰素和核苷(酸)类似物两大类。干扰素疗程短,能够有效抑制HBV复制,有较高的HBeAg血清转换率,但其流感样症状、脱发等不良反应和相对严格的适应症、禁忌症在一定程度上限制了其临床应用。核苷(酸)类似物具有服用方便、无明显不良反应等特点,已被临床上广泛用于抗病毒治疗,但长期服用容易出现病毒耐药,一旦耐药,抗病毒疗效大大降低,病毒反弹还可能会导致疾病进一步加重。因此,寻求更强效抑制病毒复制、耐药率低及长期应用安全的药物是目前药物研究的热点。富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF,简称替诺福韦酯)是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂,美国FDA分别于2001年和2008年将其批准用于治疗艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitisB,CHB),另有30多个国家和地区亦批准了TDF治疗CHB的适应症,中国TDF治疗CHB的Ⅲ期临床试验已经结束,目前已被批准用于抗HBV治疗,TDF的出现有望为临床抗病毒治疗带来新希望。NAs治疗的路线图概念是指根据24周HBVDNA水平优化治疗方案,以提高远期疗效,降低耐药的发生。替比夫定路线图疗法是指,若24周HBV-DNA载量>1000copies/ml,则加用其他核苷(酸)类似物(本研究为阿德福韦酯ADV)联合抗病毒治疗。本研究的目的即评价TDF与LDT路线图疗法治疗中国核苷初治HBeAg阳性CHB的临床疗效和安全性,为抗病毒新药TDF及LDT路线图疗法在慢乙肝病人中的广泛应用提供参考。研究方法本研究选择50例符合入选标准的核苷初治HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,按照1：1的比例随机分为TDF组(A组)与LDT组(B组)进行48周抗病毒治疗。A组给予TDF300mg/日口服,若观察期间出现HBVDNA突破,则换用ETV继续抗病毒治疗；B组按照随机对照的原则分为B1(14例)和B2(11例)两组,B1组为单用替比夫定600mg/日,若观察期间出现HBVDNA突破,则加用阿德福韦酯l0mg／日联合抗病毒治疗至48周；B2组前24周单用替比夫定600mg／日,若患者24周时HBVDNA>1000copies/ml,则加用阿德福韦酯10mg／日联合抗病毒治疗,余继续单用替比夫定治疗,直至出现HBVNDA突破,再加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗至48周。分别于基线、4周、12周、24周、36周、48周进行HBVDNA定量、肝肾功能、乙肝病毒标志物、血常规、尿常规、血凝、生化指标测定及B超检查,对发生HBVDNA突破的患者行HBV基因耐药分析,同时密切观察患者的不良反应。应用SPSS17.0统计软件进行数据处理,计量资料采用t检验,率的比较采用卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果TDF组25例患者48周内均为单用替诺福韦酯抗病毒治疗,LDT组全部25例患者前24周内单用替比夫定抗病毒治疗。B1组有2例患者在36周时出现HBVDNA突破,加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。B2组24周时加用阿德福韦酯治疗者7例,余4例患者一直单用LDT抗病毒治疗。故24-48周,LDT组中单用替比夫定者16例,替比夫定路线图疗法者7例。主要观察指标结果如下：1.HBVDNA应答：w24时,TDF组HBVDNA对数水平由基线8.71±0.41下降为2.12±0.84,LDT组由8.86±0.86下降为3.05±0.99,TDF组HBVDNA水平明显低于LDT组,差异有统计学意义(t=3.57,P<0.01)。w48时,TDF组、LDT单用组与LDT路线图疗法组HBVDNA阴转率分别为80.0%、68.9%、85.7%,三组间差异无统计学意义(X2=1.05,P>0.05)。2.ALT应答：w24周时,TDF组ALT水平由基线243.4±147.1降为34.0±11.9,LDT组由198.0±118.9降为42.0±12.7,TDF组ALT水平明显低于LDT组,差异有统计学意义(t=2.30,P<0.05)。w48时,TDF组、LDT单用组与LDT路线图疗法组ALT复常率分别为84.0%、75.0%、85.7%,三组间差异无统计学意义(X2=0.63,P>0.05)。3.血清学应答：w48时,TDF组、LDT单用组与LDT路线图疗法组HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率分别为32.0%、25.0%、28.6%和24.0%、18.8%、28.6%,三组间差异无统计学意义(X2=0.23,0.30.P>0.05)。4.耐药情况：本研究中,TDF组及LDT路线图疗法患者未见HBVDNA反弹,而单用LDT患者中共有2例发生了HBVDNA反弹现象(耐药率12.5％)。经HBV基因耐药分析发现2例均为rtM204I位点耐药,此2例患者加用ADV联合抗病毒治疗后效果稳定。5.不良反应：全部患者未见有严重不良反应发生。结论1.替诺福韦酯比替比夫定更能在短期内强效抑制HBV复制,改善患者肝功能。长期应用后,TDF、LDT单用、LDT路线图疗法间的抑制病毒复制能力未见有明显差异,且安全性良好。2.替比夫定路线图疗法能取得较好的抗病毒效果,且未见有耐药情况的发生。3.在耐药性方面,替比夫定单用耐药率高,替诺福韦酯可能比替比夫定吏有优势。4.对替比夫定耐药患者加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗是一种不错的选择。