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临床上,深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)通过持续施加频率恒定的电脉冲高频刺激(high-frequency stimulation,HFS)治疗帕金森、癫痫、强迫症等脑神经系统疾病,并取得了不错的疗效。但是也有很多患者的症状通过这种频率恒定的HFS得不到理想的疗效;而且许多其他脑疾病的治疗也亟需开发新型刺激模式。其中,改变刺激脉冲频率(即脉冲间隔)是开发新型刺激模式的一个重要方向。本文主要研究变频和恒频的高频刺激对神经元作用的差异和其中的可能机制,包括无突触参与的电刺激直接作用引起的神经元响应,以及涉及突触传递的刺激下游的突触后神经元的响应。研究结果对于开发新型DBS刺激模式具有重要意义。在成年大鼠的海马CA1区的输出轴突Alveus(逆向)和输入轴突Schaffer侧支(顺向)上分别施加不同频率模式的HFS,分析CA1区神经元群体所产生逆向群峰电位(antidromically-evoked population spike,APS)和顺向群峰电位(orthodromically-evoked population spike,OPS),考察神经元对于刺激的响应。主要研究结果有:(1)随机变频刺激的兴奋作用比恒频刺激要强在平均频率相似的情况下,对于逆向高频刺激(antidromic high-frequency stimulation,AHFS),持续的恒频AHFS只能诱发小幅值的APS,而持续的随机变频刺激可以诱发较大幅值的APS。并且,在变频和恒频切换的实验中,当恒频刺激诱发神经元稳定发放小幅值的APS之后,切换为变频刺激时仍然可以诱发大幅值的APS。在顺向高频刺激(orthodromic high-frequency stimulation,OHFS)期间,持续的变频刺激比恒频刺激诱发的OPS多,并且在恒频诱发神经元非同步发放之后,切换为变频刺激可以重新诱发神经元的同步发放,产生大幅值的OPS。这些结果表明,变频刺激具有更强的兴奋作用,可以诱发较多的神经元同步发放。(2)随机变频刺激通过重新调整神经元的激活时间来募集较多神经元同步发放在恒频与变频刺激切换的实验中发现,即使所有脉冲间隔(inter-pulse-interval,IPI)都没有超过恒频刺激,随机变频刺激仍然可以诱发出比恒频稳定期幅值大得多的APS,并且APS幅值与前导2个IPI(分别记为IPI1和IPI2)的长度有关,当IPI2越短且IPI1越长时,APS幅值就越大。较短IPI2后的脉冲几乎不能募集什么神经元发放动作电位,使得较长IPI1后的脉冲可以募集更多的神经元同步发放,从而诱发较大的APS。(3)突触传递可以放大变频刺激的兴奋作用对比顺向和逆向变频刺激期间诱发的群峰电位,可见顺向随机变频期间诱发的OPS幅值和面积都显著大于逆向变频刺激期间诱发的AP S,表明顺向变频刺激可以诱发更多的神经元同步发放。此外,功率谱分析发现,顺向变频刺激期间突触活动明显增强,这表明变频刺激诱发的兴奋在突触传递过程中发生了累积效应。这种兴奋的累积过程,降低了 OPS的发放率(多个脉冲才能诱发一个OPS),从而放大变频刺激的兴奋作用,诱发出大幅值的 OPS。总之,本文的研究发现:与恒频刺激调控神经元规律地发放不同,变频刺激通过调整神经元的激活时间,从而募集更多神经元同步发放,并且这种同步作用在突触参与的情况下更明显。这些发现为揭示变频与恒频作用效果差异的机制提供了新的思路,变频刺激更强的同步作用可能在治疗因抑制过度引起的脑神经系统疾病中具有潜在应用价值。