【摘 要】
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背景:随着癌症、糖尿病等疾病日益增多,以及广谱抗生素、免疫抑制剂的使用,系统性真菌感染及真菌耐药性问题日益凸显和严峻,研究表明一些中药具有协同抗耐药真菌的作用。复方
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背景:随着癌症、糖尿病等疾病日益增多,以及广谱抗生素、免疫抑制剂的使用,系统性真菌感染及真菌耐药性问题日益凸显和严峻,研究表明一些中药具有协同抗耐药真菌的作用。复方仙鹤草胶囊具有健脾理气、清热燥湿的作用,从中医理论来说与白色念珠菌病机有相似之处。我们发现复方仙鹤草胶囊联合常用抗真菌药氟康唑使用具有很好的治疗真菌性感染疾病的前景。目的:本研究旨在从体内和体外评价复方仙鹤草胶囊与氟康唑联合用药对耐药白色念珠菌抑制作用,并对协同抗耐药白色念珠菌的作用机制进行研究。方法:体外活性:通过微量稀释法测定复方仙鹤草胶囊联合氟康唑对白色念珠菌的抑制活性,用联合指数评价两药联用的相互作用结果;采用时间-杀菌曲线法动态地研究复方仙鹤草胶囊和氟康唑联合使用对耐药株的抑制作用;用不同培养基诱导菌丝生长并观察其形态;体内评价:使用小鼠白色念珠菌侵袭感染模型,随机分组分为对照组(NC)、模型组(Model)、复方仙鹤草联合氟康唑给药组(FFXHC+FLC.H、FFXHC+FLC.M、FFXHC+FLC.L)以及小檗碱联合氟康唑给药组(BBR+FLC)。观察不同给药组小鼠的生存率、体重、肺肾菌落数及免疫脏器系数等指标变化。确定复方仙鹤草和氟康唑联合使用对白色念珠菌感染的作用效果。机制研究:采用荧光探针罗丹明6G,测定复方仙鹤草胶囊和氟康唑联合使用对白色念珠菌药物转运蛋白活性的影响,通过RT-PCR测定相关耐药基因表达情况;采用荧光探针H2DCFDA和JC-1测定复方仙鹤草胶囊和氟康唑联合使用对白色念珠菌胞内活性氧水平和线粒体膜电位水平的影响,以及ATP含量等变化;通过蛋白质组学研究检测复方仙鹤草处理前后差异蛋白表达情况。探讨复方仙鹤草胶囊联合氟康唑协同抗真菌机制。结果:复方仙鹤草胶囊和氟康唑联用具有较好的协同抗耐药白念作用,在体内实验中复方仙鹤草胶囊和氟康唑联用可显著提高小鼠存活率和体重,并且可减轻感染造成的组织病变。脏器菌落数与免疫器官脏器系数也有十分显著的改善。相较阳性对照小檗碱,复方仙鹤草具有更好的治疗效果,并明显改善小鼠的生存状态。机制研究发现复方仙鹤草胶囊联用氟康唑可降低白念外排泵的外排功能,但对耐药相关基因CDR1、CDR2和MDR1的表达量无显著影响;进一步研究显示复方仙鹤草胶囊和氟康唑联用可使白念细胞内ATP含量显著降低,并降低线粒体膜电位和升高细胞内活性氧水平,表明可能影响白念能量代谢;蛋白组学研究进一步证实复方仙鹤草处理可影响耐药株糖酵解、果糖和甘露糖等能量代谢途径中的关键酶表达。我们的研究结果说明复方仙鹤草胶囊和氟康唑联用可降低ATP含量进而抑制了白念外排泵的外排功能。结论:复方仙鹤草胶囊与氟康唑联用在体内外具有显著的抗白色念珠菌作用,机制研宄表明,通过诱发胞内活性氧聚集和线粒体膜电位、ATP降低从而抑制药物外排泵活性,达到恢复氟康唑敏感性而抗菌的作用。
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