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目的:评价TY6052治疗慢性心力衰竭的有效性并探讨其作用机制,为临床研究提供实验依据。 方法: (1)采用心肌梗死引起的大鼠慢性心衰模型,进行TY6052正性肌力效应研究。 (2)采用心肌梗死引起的大鼠慢性心衰模型,利用血流动力、血气分析等方法研究TY6052短期治疗作用效果及特点。 (3)采用心肌梗死引起的大鼠慢性心衰模型,利用血流动力学、超声心动图等方法研究TY6052长期治疗对心脏功能、心室重塑及其他相关参数的影响。 (4)采用酶学方法,研究TY6052正性肌力作用的机制。 (5)采用体外培养心肌细胞的肥厚模型及免疫组织化学方法评价TY6052改善心脏功能的作用机制。 结果: (1)TY6052剂量在0.1~2 mg/kg范围时,心脏收缩功能成剂量依赖性增强,2~8mg/kg范围内基本可达效应平台期。TY6052的ED15为1.04 mg/kg。TY6052同其他阳性药相比,药物最大效应由强到弱顺序为:西地兰>多巴胺>ASI>TY6052>米力农>黄芪注射液;相对安全度由强到弱顺序为:ASI>TY6052>多巴胺>米力农>西地兰。即从最大正性肌力作用来看,TY6052能达到ASI、多巴胺、米力农的治疗效果,优于黄芪注射液,弱于西地兰;从相对安全指数来看,TY6052安全性优于西地兰、米力农。 (2)在ED15等效剂量下,TY6052静脉输注给药3 d,在血流动力学方面可明显改善-LVdp/dtmax,降低LVEDP,与ASI、西地兰、米力农以及黄芪注射液比较作用相似,对LVEDP的改善优于多巴胺;彩超结果表明,TY6052可明显降低A峰值,增加E/A比值,与ASI、西地兰、多巴胺、米力农以及黄芪注射液比较作用相似,提示 TY6052可改善心衰心脏的舒张功能。TY6052可明显增加血氧分压与血氧含量,可明显减轻肺组织水肿,与ASI、西地兰、多巴胺、米力农以及黄芪注射液比较作用相似,提示TY6052可减轻肺水肿,改善心衰时的呼吸症状。TY6052静脉输注给药,未表现出利尿作用。 (3) TY6052长期给药(2w)治疗能剂量依赖性增强左室舒缩功能:0.5、1.0、2.0 mg/kg使FS分别增加了32.5％、36.8%、37.3%,+LVdp/dtmax分别增加了13.5%、19.7%、22.9%,-LVdp/dt分别增加了11.0%、15.2%、26.8%。TY6052长期治疗能改善左室构型和重塑:0.5、1.0、2.0 mg/kg使扩张的LVVs分别缩小了56%(P<0.01)、62%(P<0.01)、68%(P<0.01);使扩张的LVIDs分别缩小了36.4%(P<0.01)、45.5%(P<0.001)、47.7%(P<0.001);使变薄的RWTd分别增加15%(P<0.01)、21%(P<0.001)、24%(P<0.001)。TY6052长期给药治疗后能减轻心肌肥厚与肺水肿程度。 (4)TY6052能抑制大鼠和犬心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶,其IC50分别为1.58×10-6和1.06×10-6 mol/L,约为西地兰的1/7~1/5。TY6052对Ca2+/Mg2+-ATP酶无明显抑制作用。 (5)体外AngⅡ诱导培养心肌细胞肥大实验表明,TY6052能抑制心肌细胞肥大,免疫组化研究表明,其作用与肥厚信号转导通路重要关键因子CaN的抑制有关。 结论:TY6052具有温和的正性肌力作用,能有效改善心功能,抑制心室重塑,增强心衰动物心脏的收缩和舒张功能,并可改善肺水肿和呼吸功能等心衰症状,从实验学上可达到当前抗心衰药物的治疗效果。其作用机制与Na+/K+-ATPase抑制、抗心肌肥厚等有关。