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背景: 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，在晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)的治疗中占据了十分重要的地位。然而，原发以及快速发生的获得性耐药导致EGFR-TKIs在NSCLC的治疗中遭遇了诸多困境。因此，寻找能够有效增敏EGFR-TKIs或逆转NSCLC耐受EGFR-TKIs的方法具有重要的临床意义。而作为介导细胞自噬、能量感应、氧化应激等多个信号通路的关键配体蛋白SQSTM1在肿瘤的发生发展及耐药中均发挥了非常重要的作用，但SQSTM1是否也参与调控肺癌细胞耐受EGFR-TKIs的过程尚未见报道。 目的: 探讨EGFR-TKIs是否引起SQSTMI的表达变化及其可能机制，揭示SQSTM1在NSCLC EGFR-TKIs耐药中的作用，为临床上逆转NSCLC等恶性肿瘤的EGFR-TKIs耐药提供理论依据。 方法: 利用western blot研究EGFR-TKIs(Gefitinib、Erlotinib和AZD9291)对SQSTM1的表达调控作用、敲减SQSTM1联合EGFR-TKIs引起的凋亡蛋白的表达变化、EGFR-TKIs对自噬相关蛋白的调控作用;运用MTS实验验证敲减SQSTM1对EGFR-TKIs的增敏作用、过表达SQSTMI引起的EGFR-TKIs抵抗;通过流式细胞术分析敲减SQSTMI联合EGFR-TKIs对肺癌细胞凋亡的影响;通过转染siRNA或质粒的方法研究敲减或过表达SQSTM1对EGFR-TKIs杀伤NSCLC敏感性的影响;利用定量PCR检测EGFR-TKIs处理非小细胞肺癌后对SQSTM1mRNA水平的影响;利用免疫荧光技术检测EGFR-TKIs对自噬状态以及溶酶体功能的影响。 结果: EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)以浓度梯度和时间梯度依赖的方式上调SQSTM1的蛋白水平，敲减SQSTMI可以通过诱导凋亡而明显增敏EGFR-TKIs对NSCLC的杀伤效果，而过表达SQSTM1则会提高NSCLC对EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)的耐受。我们研究发现，EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)对SQSTMI的转录水平没有明显影响，而是通过阻断细胞自噬来抑制其蛋白降解而上调其水平。我们进一步研究发现，EGFR-TKISs(Gefitinib和AZD9291)并未阻断自噬体的形成及自噬体与溶酶体的融合，而是通过抑制溶酶体的功能来抑制细胞自噬。 结论: EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)通过抑制溶酶体功能来阻断自噬过程，从而抑制SQSTM1通过自噬途径的降解，由此引起的SQSTM1的高表达导致NSCLC产生EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)耐药，而敲减SQSTM1可以明显增加EGFR-TKIs(Gefitinib和AZD9291)对NSCLC的杀伤效果。