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当前在系统生物学的建模工作的主流主题之一是开发和分析网络。
高通量实验手段的实现,大量基因表达模式信息及细胞中单个基因、蛋白信息的产生以及新的代谢途径和信号转导途径的确定,使得人们从分子水平上对生物体系有了更深入的了解。许多在细胞功能上(如细胞分裂,对外界刺激的反应等)起着重要作用的各类生物网络(如代谢控制网络、基因调控网络及信号转导网络等)被发现并不断完善。然而,由于这些网络非常复杂,人们很难从直观上确定各网络的作用结果。为较好地认识这些网络的拓扑结构及动力学过程,计算机模拟技术、非线性动力学分析方法等被广泛应用于生物化学体系的研究。
本文针对典型的生物化学网络模型,提出了一些新的模型分析方法,并通过对模型的分析进一步深入揭示了生物系统的内在作用关系。
(1)以脉孢菌生物节律模型为研究对象,提出了新的全局灵敏度分析方法,均匀采样回归法。该方法不仅可以分析系统参数对系统输出的贡献大小,而且能够得到模型输出和动力学参数之间的回归模型。与Morris变量筛选方法和Sobol’全局定量灵敏度分析方法相比,均匀采样回归法不仅分析结果准确,而且计算量最小,有望应用于更为复杂的生物化学反应网络,为揭示生物化学网络的作用机理提供有效的分析工具。
(2)对NF-κB信号转导通路的数学模型进行了系统生物学分析,由灵敏度分析结论进一步解释网络的复杂生物学意义,深入揭示了各反应途径对整个信号转导网络输出的影响。与此同时,在灵敏度分析的结果上对模型参数进行了修正,获得了与实验数据更加吻合的模型输出,对原模型进行了有效地校正。研究表明,通过灵敏度分析可以确定模型各参数对输出结果影响的大小,在模型校正过程中重点考虑那些对输出结果影响大的参数,这会在很大程度上减小模型校正的工作量,同时增加模型的可靠性。
(3)提出了响应灵敏度分析方法,为模型辨识的精确性提供定量的先验的估计。经计算机实验和理论推导证明,响应灵敏度矩阵与参数估计的置信区间有着密切的联系。研究结果表明,响应灵敏度可以成功地预测参数估计的置信度,并给出量化的描述。对于网络建模过程中实验变量的选择具有一定的指导意义。
(4)提出了空间自适应粒子群优化算法,并通过常用的基准测试函数对该算法进行了检验,结果表明该优化算法具有收敛速度快、抗早熟能力强等特点,比同类其它粒子群优化算法和进化策略算法有明显的优势。而在参数估计问题中,对于可能存在指数差异的参数,高维度的搜索空间复杂而且空间形状高度非均匀,具有空间自适应性能的LAPSO算法将会体现出较高的准确性和搜索效率。
(5)对Linalool在酸性溶液中的转换机理进行了研究,提出了系统分解-子系统建模-系统集成的复杂反应系统的分析思路,运用LAPSO算法进行参数辨识,成功构建了该转换反应的网络模型,为分析更为复杂的生物化学反应体系提供了清晰的思路。