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天然产物在药物发现和研发的过程中具有举足轻重的作用。因此，以活性天然产物为起始物，对其进行结构修饰和运用多样性导向合成策略构建类天然产物库并进行活性研究是先导化合物和候选药物发现的重要途径之一。本论文主要介绍了雪胆甲素、丹参酮和Lycopodine的结构修饰和构效关系研究，共包括以下四个部分: 第一章雪胆甲素的结构修饰与构效关系研究 雪胆甲素是一种高度氧化的四环三萜，包含五个连续的手性中心并且每个环系都具有反应活性官能团，以官能团多样，立体化学丰富的骨架结构为特征。此外，雪胆甲素还表现出广泛的药理活性，例如:细胞毒活性、抗乙肝病毒活性、抗癌活性、抗炎活性等。迄今为止，对雪胆甲素进行结构修饰研究还主要局限在官能团的转化上，对其骨架结构进行重组的研究报道极为有限，究其原因可能是雪胆甲素复杂的结构和多重的反应活性官能团使其骨架重组面临的挑战增加。因此，为了进一步探索雪胆甲素骨架结构和立体化学的改造对其生物活性的影响，我们设计合成大量的雪胆甲素衍生物并进行多种生物活性评价。 鉴于活性筛选模型的局限，虽然在生物活性上没有重大突破，但是我们在关键中间体10的基础上，发展了一个高效的反应工具箱，合成了骨架多样性和立体化学丰富的小分子化合物库，其中关键中间体10可以由雪胆甲素通过4步反应而获得。该反应工具箱包含三个酸促进重排:semipinacol重排、cyclopropylmethyl cation重排和Wagner-Meerwein重排。更重要的是，Mn-介导C-H氧化反应的发现使骨架复杂程度达到了更高的水平，该反应也为三萜化学中的惰性角甲基的C-H官能团化提供一种新的方法。 第二章丹参酮的结构修饰与构效关系研究 11β-羟基类固醇脱氢酶包含两种类型:11β-羟基类固醇脱氢酶1型酶和11β-羟基类固醇脱氢酶2型酶，催化无生物活性的可的松与具有生物活性的氢化可的松在生物组织内以特定的方式互变。大量研究表明，抑制11β-HSD1的活性可能为代谢综合征的治疗提供一种新思路。通过对三叶鼠尾草提取分离得到的天然产物进行活性筛选，确定了丹参酮ⅡA具有潜在的选择性抑制11-HSD1活性。 本章在课题组前期研究工作的基础上，设计合成了30余个A环官能团多样性的丹参酮ⅡA和3(S)-羟基丹参酮ⅡA衍生物。对这些衍生物进行体外活性筛选发现化合物14具有显著的11β-HSD1抑制活性，对人源和鼠源的11β-HSD1均表现出优秀的选择性，其IC50值分别为66 nM和6.057 nM。 第三章 Lycopodine的结构修饰 Lycopodine是由B(o)deker于1881从Lycopodium complanatum中提取分离得到的第一个石松生物碱。在中国民间用药史上Lycopodine具有治疗皮肤病和镇痛的作用。在本章中，我们设计合成了一系列新颖的Lycopodine衍生物，为进一步的构效关系研究与活性分子的发现提供物质保障。目前，该课题还在进一步研究中。 第四章结构修饰与多样性导向合成在药物发现中的运用 本章作者系统综述了多种天然药物分子的研究，尤其是天然产物结构修饰与多样性导向合成在药物发现中的运用，同时结合近年来的代表性实例对多样性导向合成中常用的方法进行详细介绍。