【摘 要】
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外泌体（exosome）是细胞分泌的一种胞外囊泡,其尺寸范围在40-160 nm,具有脂质双层膜结构。外泌体广泛存在于生物体液中,构成外泌体的主要成分为蛋白质、核酸、脂质、代谢物和胞质等。作为细胞间一种新的通讯模式,外泌体在免疫应答、信号传导、抗原呈递等过程中起着关键作用,同时在疾病诊断以及药物靶向输送方面也有广阔的应用前景。肿瘤细胞外泌体携带着的蛋白质、RNA等与肿瘤密切相关的信息,是一种重要的
【基金项目】
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国家自然科学基金（61535003）； 国家973计划项目 （2015CB352002）； 国家自然科学基金（61822503,61675042）； 东南大学优秀博士学位论文基金项目（YBJJ1715）；
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外泌体（exosome）是细胞分泌的一种胞外囊泡,其尺寸范围在40-160 nm,具有脂质双层膜结构。外泌体广泛存在于生物体液中,构成外泌体的主要成分为蛋白质、核酸、脂质、代谢物和胞质等。作为细胞间一种新的通讯模式,外泌体在免疫应答、信号传导、抗原呈递等过程中起着关键作用,同时在疾病诊断以及药物靶向输送方面也有广阔的应用前景。肿瘤细胞外泌体携带着的蛋白质、RNA等与肿瘤密切相关的信息,是一种重要的肿瘤标志物。本论文围绕肿瘤细胞外泌体及其内含物的成像与示踪开展了一系列研究,为基于外泌体的肿瘤诊断与发病机制研究提供了新型检测技术,也为基于外泌体的液体活检提供了新思路。本论文提出了一种基于SMLM的外泌体超分辨成像技术,可以对单个外泌体表面的多种蛋白同时进行超分辨成像。实验中观测到了肿瘤细胞外泌体在受体细胞内的分布,证实了外泌体在被受体细胞摄取后会被递送至细胞溶酶体中待降解。而采用传统光学成像技术无法观测到这些信息,这为受体细胞内外泌体的行为机制研究提供了更好的技术手段。采用高灵敏度的分子信标对外泌体内部的多种mi RNA进行标记,确保了单个外泌体水平的成像灵敏度。通过对SMLM成像时间与空间分辨率的优化,实现了单个外泌体及其内部mi RNA在细胞内的动态示踪。实验中成功观测到了外泌体在细胞间的微丝通道内运动,证实了外泌体可以通过细胞丝状结构参与细胞通讯与物质交换。同时,使用双色SMLM技术记录到了外泌体在受体细胞内释放内部mi RNA的过程。该研究工作创新性地通过SMLM跟踪了外泌体在进入受体细胞后的动态行为,这为基于外泌体的癌症转移机制研究提供了崭新的技术手段。提出了基于DNA-PAINT技术的单个外泌体水平的多元肿瘤标志物定量检测平台。实验中,通过机器学习算法分析DNA-PAINT的结果,对外泌体表面肿瘤标志物表达水平进行了分析,最终实现了胰腺癌与乳腺癌的精确诊断。与常见的批量分析平台相比,该外泌体诊断平台避免了样本污染以及浓度因素带来的影响,确保了检测结果的准确性。同时其多元分析能力易于更全面地获得癌症标志物的表达信息,大大提高了检测结果的可靠性。该癌症诊断平台的开发促进了新型肿瘤液体活检技术的发展,对癌症的早期诊断具有重要意义。
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