【摘 要】
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恶性肿瘤严重威胁人类的身体健康,其发病率近年来呈现上升趋势。目前,化疗在肿瘤治疗方面发挥着重要作用。由于传统抗肿瘤药物存在耐药性和对机体正常组织细胞的毒副作用,因
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恶性肿瘤严重威胁人类的身体健康,其发病率近年来呈现上升趋势。目前,化疗在肿瘤治疗方面发挥着重要作用。由于传统抗肿瘤药物存在耐药性和对机体正常组织细胞的毒副作用,因此临床上迫切需要毒副作用小、疗效显著的新型抗肿瘤药物。本课题组以化学合成新型抗肿瘤药物为目标,陆续合成了许多全新结构的化合物,51号化合物即为其一。前期的体外活性实验和小鼠体内药效学实验均已初步证实该化合物具有一定的抗肿瘤活性,有望成为候选药物。本文主要以尾静脉注射为给药方式,初步建立了51号化合物在大鼠体内的药动学实验方法。全文主要分为以下四个部分:第1章对肿瘤的现状、发病机制和肿瘤治疗方法进行了概括,并概述了目前抗肿瘤药物的研究进展和临床前药动学研究的意义。第2章建立了高效液相色谱法测定血浆样品中51号化合物含量的方法,并进行了方法学验证。重点考察了专属性、线性范围、回收率、重复性、精密度和室温、冻融、-20℃冷冻稳定性。实验结果表明,本实验方法专属性强,线性范围为0.1～100μg/m L,检测限为0.03μg/m L,定量限为0.1μg/m L;低、中、高3个浓度（0.2,5,50μg/m L）的萃取回收率分别为86.01%,89.87%,92.21%,RSD均小于4.05%;重复性的RSD分别为2.12%,1.19%,1.70%;低、中、高3个浓度的日内和日间精密度良好,RSD均小于3.83%;样品室温稳定性、冻融稳定性、冰冻稳定性低、中、高3个浓度RSD均小于8.76%。第3章总结了建立方法所开展的一系列优化实验。51号化合物稳定性考察实验确定了样品处理后采用水浴N2吹干并避光贮存的方法。根据药效学初期实验,选用小鼠作为实验对象,进行了初步的小鼠体内长期用药化合物分布实验,以及小鼠尾静脉注射药动学和组织分布实验,并尝试了大鼠的腹腔注射药动学实验,实现了大鼠腹腔注射的给药方式和眶静脉丛取血的采血方式。第4章建立了51号化合物的大鼠药动学实验方法。以聚氧乙烯蓖麻油-乙醇（1:1）为注射用溶媒,大鼠为实验动物,眶静脉丛采血为取血方式,单次尾静脉注射给药并分别于给药前和给药后0.083、0.33、0.67、1、1.5、2、4、8、12 h眶静脉丛取血,测定血药浓度,绘制了血药浓度-时间曲线,其主要药动学参数为t1/2=4.70 h,AUC0-t=9.47μg·h/m L,AUC0-∞=9.96μg·h/m L,MRT=1.40 h,CL=50.2 m L/min/kg,Vz=20.4 L/kg。
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