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Bengamides是一类从海洋海海绵中发现的天然产物,自1986年以来,共有24种天然存在的Bengamides化合物陆续被发现,它们普遍具有较强的生物活性,其中,以Bengamides B最为突出,其体外抗肿瘤活性达2.4nM。但是,由于该化合物水溶性不佳、合成困难,Novartis于2001年对其进行结构改造,合成了其大量酯基衍生物,从中发现了Bengamides类似物LAF389,该化合物具有与天然产物Bengamides B相当的活性、较好的水溶性而合成更为方便,因此成为抗肿瘤药物研发的理想选择,然而,它在2001年进入临床研究时却被发现存在副作用而停止。目前已有多个小组对此类化合物进行改造以期找到它的构效关系信息从而开放理想的候选药物(drug candidate),但都没有突破性进展。本论文基于天然产物Bengamides广泛而优异的抗肿瘤活性,结合Novatis发展的Bengamides类化合物的合成方法,以Novatis开发的活性小分子化合物LAF389为研究起点,通过合理药物设计和化合物库合成及系统的构效关系研究,构建了多样化的Bengamides类似物化合物库,发现了一系列结构新颖的Bengamides类化合物,通过对这些化合物结构与活性数据的比较,总结得到了详细完整的Bengamides类化合物的构效关系。这些化合物不仅具有比LAF389还高的体外生物活性,而且结构比天然Bengamides和LAF389简单,水溶性更强。这些化合物可以作为研究Bengamides靶点蛋白的工具化合物,也可以作为抗肿瘤药物的先导化合物。