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【目的】通过5-HT6拮抗剂SB-271046进行干预，观察5-HT6受体介导的Jab1通路在Licl-PILO慢性癫痫大鼠合并认知障碍中的改变，以探讨其改善癫痫大鼠自发性发作和学习记忆的可能机制。【方法】1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：空白对照组（Vehicle组，n=10），氯化锂-匹罗卡品组（Lithium chloride-Pilocarpine, LiCl-PILO组，n=50）。首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态（Status Epilepticus，SE），出现SE者纳入实验，未出现SE和死亡者则剔除；然后再随机分为3组：模型组（HP-CD组）即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD），4ul；10ugSB-271046药物组（10ug-SB组）即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-（4-methyl-1-piperazinyl）-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride （SB-271046）剂量为10ug，4ul；20ugSB-271046药物组（20ug-SB组）即侧脑室注射SB-271046剂量为20ug，4ul，30ugSB-271046药物组（30ug-SB组）即侧脑室注射SB-271046剂量为30ug，4ul。2、制作LiCl-PILO癫痫模型：腹腔注射PILO30mg/kg（16-18h前腹腔注射LiCl127mg/kg），然后30min内连续观察大鼠是否有痫性发作，根据Racine分级，发作级数达到Ⅳ级或Ⅳ级以上持续时间>30min则判定为SE。Racine分级标准：0级无抽搐发作；Ⅰ级面部抽搐和孤立性阵挛；Ⅱ级Ⅰ级加节律性点头；Ⅲ级Ⅱ级加单侧前肢抽搐； Ⅳ级双侧前肢抽搐，伴站立；Ⅴ级全身强直-阵挛抽搐，并失去体位控制，持续出现Ⅳ级或Ⅳ级以上者判定为大鼠SE（30min内≥2次）。3、采用Veliskova和Goffin.K等评分法观察癫痫大鼠慢性期自发性发作。Veliskova分级标准：①凝视和嘴唇阵挛②自动症③单侧前肢抽搐④双侧前肢抽搐⑤双侧前肢抽搐伴站立和跌倒⑥强直阵挛发作。Goffin.K分级：①-③部分性发作，④-⑥继发性全身性发作。4、在脑立体定位仪帮助下，根据Watson《大鼠脑立体定位图谱》，在造模后2周侧脑室注入HP-β-CD或者SB-271046。5、侧脑室注射药物后，分别在0.5，1，2，4，8，16小时断头取脑，用WesternBlot检测皮质、海马、纹状体部位的Jab1通路上的蛋白：Jab1、c-Jun和p-c-Jun。6、造模后4周，用细胞凋亡原位检测法（Tunel/HRP）检测皮质、海马、纹状体部位的细胞凋亡情况。【结果】1、行为学结果：（1）造模成功率、存活率：第一批大鼠造模成功率为72.55%，存活率42.84%。第二批大鼠造模成功率为85%，存活率为52.94%。第三批大鼠造模成功率为83.4%，存活率为56.62%。（2）慢性期自发性发作的观察：癫痫组与药物组慢性期均有自发性发作，级数平均在3-4级。SB-271046干预后，自发性发作次数减少；与10ug-SB相比，20ug-SB组和30ug-SB组自发性发作次数明显减少。但是各组之间的发作级数无统计学意义。2、Tunel/HRP检测结果：①与正常组比较，癫痫大鼠模型组中各部位（皮质、海马、纹状体）细胞凋亡数目均增多，以海马部位最为明显。②SB-271046药物干预后，各部位细胞凋亡数目减少，以海马最为明显，皮质次之。③SB-271046药物干预后，各剂量组细胞凋亡数目减少，以30ug-SB组最明显。3、Western blot法结果显示：①SB-271046的药物效应具有时间及剂量依赖性，符合药物代谢动力学特点，其生物学效应至少维持16小时。②与正常组比较，癫痫大鼠模型中Jab1蛋白表达没有变化，而c-Jun的磷酸化水平增加，以海马最为明显。③SB-271046药物干预后，各药物组Jab1蛋白表达、c-Jun的磷酸化降低，以30ug-SB组最为明显。④SB-271046对海马部位Jab1蛋白表达的抑制作用最明显，对皮质部位c-Jun磷酸化程度的抑制作用最明显。【结论】1、慢性癫痫大鼠模型中细胞凋亡增加，c-Jun过度表达。2、5-HT6R拮抗剂可以抑制细胞的凋亡，减少c-Jun的过表达。3、5-HT6R拮抗剂具有时间、剂量依赖性，以及组织选择性。4、SB-271046可能通过抑制Jab1通路来发挥生物学效应，从而改善癫痫发作及癫痫大鼠的学习记忆。