【摘 要】
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反义寡核苷酸技术是一种重要的基因沉默工具和基因治疗手段，靶位点的选择一直是阻碍其应用的瓶颈。其影响因素很多，其中学术界广泛认为靶mRNA的局部结构对反义寡核苷酸的活性有
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反义寡核苷酸技术是一种重要的基因沉默工具和基因治疗手段，靶位点的选择一直是阻碍其应用的瓶颈。其影响因素很多，其中学术界广泛认为靶mRNA的局部结构对反义寡核苷酸的活性有重要的影响，然而很多基于结构的预测方法却受RNA二级结构预测准确性的限制。本论文探讨了一种新的基于多能级预测结构的反义寡核苷酸计算机辅助设计方法，将一定能量范围内的所有预测结构整合起来表示特定mRNA的结构，以此为基础设计反义寡核苷酸作用的靶点。 构建了包含靶向46条mRNA约700条ASONs的数据库AOBase，通过严格标准筛选了靶向28条mRNA的共448条数据组成数据集。靶mRNA的二级结构由MFOLD折叠，使用了两种方法(SSPP和SUP)来表示整合了最小自由能5％范围内不超过50个折叠的结构信息。在对18个参数进行相关分析后选择相关参数作为BP神经网络的输入进行模拟，最后使用“minus-one-gene”进行交叉验证。基于这个新的算法，开发了反义寡核苷酸计算机辅助设计软件AODesigner。选择HBV感染的药物作用通路的关键基因，用实验方法来验证预测反义寡核苷酸的活性。 统计学分析的结果显示9个靶位点结构特征与反义寡核苷酸活性存在强相关关系，结构连续性与活性的相关性比较强，而单链和双链所占的比例在与反义寡核苷酸活性的关系中没有显示文献报道的强相关性，反而5’和3’末端的局部结构对活性的影响较大。神经网络运用这些相关的特征作为输入进行训练，并取得了很好的“minus-one-gene”交叉验证结果。实验的验证结果为：当以40％的抑制效率作为临界值，预测有效率大于74％。 采用多能级预测结构在一定程度上更真实体现mRNA结构，规避了MFE算法预测的风险，可以有效提高预测水平。
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