【摘 要】
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目的:基于生物信息学方法分析肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中基质细胞浸润水平与肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer,MIBC）临床进展的关系,探讨其生物学作用,筛选出与基质细胞浸润相关的预后标志物。方法:利用癌症基因组图谱计划（the cancer genome atlas,TCGA）数据库、ESTIMATE算法、TIM
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目的:基于生物信息学方法分析肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中基质细胞浸润水平与肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer,MIBC）临床进展的关系,探讨其生物学作用,筛选出与基质细胞浸润相关的预后标志物。方法:利用癌症基因组图谱计划（the cancer genome atlas,TCGA）数据库、ESTIMATE算法、TIMER工具的MIBC转录组、临床特征、基质评分、免疫细胞浸润水平等数据,分析MIBC样本的基质评分与临床特征、基质侵袭性分子、免疫抑制分子、免疫细胞浸润水平的关系。利用R软件中DESeq、cluster Profiler包筛选高、低基质评分样本的差异基因（differentially expressed genes,DEGs）并进行基因集合富集分析（gene set enrichment analysis,GSEA）。对筛选出的DEGs通过基因加权共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis,WGCNA）筛选出与临床进展相关的关键模块并进行生物学功能分析,并将模块中DEGs导入STRING在线数据库构建蛋白互作网络（protein-protein interaction network,PPI）。进而利用cyto Hubba插件中的5种拓扑分析方法、Kaplan-Meier总生存分析,筛选出关键基因,并分析其与x Cell包计算的不同基质细胞的富集分数、TIMER计算的免疫细胞浸润水平的相关性。构建临床特征、基质细胞富集分数相关的Cox比例分析模型,筛选出与临床预后相关指标。最终利用基因表达综合数据库（gene expression omnibus,GEO）、Oncomine数据库、受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）、人类蛋白质组织图谱（the human protein atlas,HPA）验证关键基因与MIBC侵袭性的关系。结果:高侵袭性(T3-4、Stage III-IV、非乳头状癌、高级别癌)样本的基质评分显著高于低侵袭性（T2、Stage II、乳头状癌、低级别癌）样本（P<0.05）,基质侵袭、免疫抑制分子的基因表达水平、免疫细胞浸润水平在高、低基质评分样本中具有显著差异,并具有相关性（P<0.05）。研究中获得3890个DEGs,GSEA分析发现其主要参与调节白细胞活化、细胞迁移的正调控等生物学过程,以及参与PI3K-Akt、Rap1、MAPK以及细胞因子受体间相互作用等信号通路。WGCNA筛选出5个与临床相关的关键模块,联合PPI、cyto Hubba算法识别出16个中枢基因。生存分析发现中枢基因中7个DEGs的高、低表达样本以及TME中5种基质细胞的高、低富集分数样本的总生存时间具有显著差异（P<0.05）。相关性分析发现关键基因表达水平与成纤维细胞、软骨细胞等基质细胞以及CD4+T细胞、CD8+T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞以及树突状细胞浸润水平显著相关（P<0.05）。Cox风险比例分析发现患者的高年龄、高临床分期、非乳头状亚型及样本中内皮细胞、肌原细胞的富集分数越高,患者总体生存时间预后越差。利用GEO、Oncomine数据库发现ACTA2、COL5A1、DCN、LUM、PRRX1等5个关键基因在不同侵袭性(MIBC与NMIBC,T3-4与T2)BC样本中的表达具有显著差异（P<0.05）。基于HPA中免疫组化结果,相比较与低级别癌,ACTA2、COL5A1、DCN、LUM等4个关键基因在高级别癌中呈高染色。结论:基质细胞的浸润与MIBC的临床进展、生存预后显著相关,可能通过基质侵袭性分子、免疫调控、关键通路等多种途径促进肿瘤的进展。筛选出的年龄、临床分期、组织亚型及样本中内皮细胞、肌原细胞富集分数指标可共同用于评估患者预后。筛选出的ACTA2、COL5A1、DCN、LUM、PRRX1等5个关键基因对肿瘤侵袭性的改变可能成为抑制MIBC进展的潜在靶点。
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