【摘 要】
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研究目的:本文旨在探索富含AT的相互作用结构域蛋白1A（At rich interacting domain protein 1A,ARID1A）基因在肝癌发展中的调控作用,及ARID1A基因变异或表达水平变化与肝癌免疫微环境的相关性,以期为优化肝癌免疫治疗策略提供线索。研究方法:本研究采用杂交捕获法检测了 81例肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）患者的体细胞突变
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研究目的:本文旨在探索富含AT的相互作用结构域蛋白1A（At rich interacting domain protein 1A,ARID1A）基因在肝癌发展中的调控作用,及ARID1A基因变异或表达水平变化与肝癌免疫微环境的相关性,以期为优化肝癌免疫治疗策略提供线索。研究方法:本研究采用杂交捕获法检测了 81例肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）患者的体细胞突变图谱,分析与高肿瘤突变负荷相关的关键基因。利用公共数据,分析不同ARID1A表达水平与肿瘤免疫微环境的相关性,筛选差异表达基因并进行功能富集分析。同时,我们在体外进行ARID1A敲低肝癌细胞系的生物学功能实验及RNA-seq分析,并使用qRT-PCR对分析结果进行初步验证。最后,我们利用公共数据库分析ARID1A及测序结果中差异表达基因与HCC患者预后的相关性。结果:81例肝癌患者的基因突变图谱分析显示,ARID1A、MLL、NCOR1、TP53和CTNNB1基因突变与HCC更高的肿瘤突变负荷相关。公共数据库分析显示,ARID1A低表达与HCC较高的免疫评分、免疫细胞浸润、细胞毒性及免疫检查点蛋白表达水平显著相关。不同ARID1A表达组间的差异基因功能主要富集在细胞间连接、黏着斑、线粒体基质等细胞成分,以及RAP1、PI3K-AKT等肿瘤相关信号通路。体外实验显示敲低ARID1A的肝癌细胞具有更高的侵袭迁移能力,但公共数据库分析显示ARID1A及核糖体蛋白低表达的肝癌患者预后较好,与细胞实验结果不一致可能与ARID1A基因可发挥条件依赖性的抑癌或抗癌作用相关。RNAseq分析显示敲低ARID1A后的差异表达基因主要富集在核糖体合成和蛋白质翻译途径,ARID1A敲低肝癌细胞的核糖体蛋白表达水平显著下降。结论:本研究发现ARID1A基因突变或低表达与HCC较为活跃的肿瘤微环境密切相关,可能被用作预测HCC免疫治疗疗效的标志物;首次提出ARID1A基因参与调控蛋白质翻译,ARID1A低表达引起广泛的核糖体蛋白合成降低。意义:本研究可能为临床优化肝癌免疫治疗策略、进一步探索免疫检查点抑制剂和蛋白质翻译调控的联合治疗提供线索。
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