论文部分内容阅读
急性早幼粒细胞自血病(APL)的典型特征是骨髓和外周血有大量的异常早幼粒细胞。由t(15；17)染色体易位产生的融合蛋白PML-RARα是APL产生的起因，它能使粒细胞分化阻滞在早幼粒阶段。 本论文第一部分应用ChIP-on-chip方法，在全基因组水平确定了PML-RARα的结合位点，发现PML-RARα的结合位点上髓系重要转录因子PU.1的motif和RAREh位点共存，含有这些PU.1-RAREh位点的启动子能被PU.1转录激活，PU.1介导的这种转录激活活性能被PML-RARα通过蛋白-蛋白(PML-RARα和PU.1之间)相互作用及通过与含有RAREh位点的DNA的结合作用而抑制，PML-RARα介导的这种转录抑制效应能被ATRA解除；含有这些PU.1-RAREh启动子的基因在APL中能被PML-RARα显著性抑制，却在ATRA作用后表达显著性上升，这提示我们：PML-RARα择性地抑制PU.1调控的基因的表达是APL发生的一个重要机制。本论文第二部分应用ChIP-seq技术全基因组水平确定了PML-RARα的结合位点和组蛋白修饰水平。通过在伞基因组水平研究PML-RARα结合位点和靶基因的特点、及其周围的组蛋白修饰特征和组蛋白修饰模式，发现：PML-RARα只是抑制基因的转录，但并没有使基因沉默；PML-RARα的结合位点上p300和HDAC1的共存使PML-RARα的结合位点上的组蛋白乙酰化水平达到一种新的平衡；PML-RARα结合位点周围主要富集与转录激活相关的组蛋白修饰；PML-RARα结合位点分布在不同的基因组区域具有不同的组蛋白修饰模式，对应的基因有不同的功能。这些结果暗示着，表观遗传修饰可能参与了PML-RARα靶基因的受抑过程。本论文的发现不仅使我们更伞面地理解APL的发生发展，而且有助于抗白血病药物的研发和优化。