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自美国食品药品监督管理局(FDA)于2001批准伊马替尼用于慢性粒细胞白血病的治疗以来，越来越多激酶抑制剂被批准上市。这些抑制剂的市场成功激发制药企业以及学术研究机构开发激酶抑制剂的热情。本论文通过合理药物设计策略设计合成了2-氨基嘧啶类FGFR4选择性抑制剂以及联苯甲酰胺类DDR1选择性抑制剂。 成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)家族的一员，它们以高亲合力与配体成纤维细胞生长因子(FGFs)结合。FGF/FGFR信号主要参与代谢、胚胎发育和组织平衡等重要生理过程。近年来，越来越多的生物研究表明FGFR4与乳腺癌及肝癌密切相关，是部分此类癌症患者的潜在治疗靶点。BLU9931是通过与FGFR4铰链区的半胱氨酸(Cys552)共价结合获得的第一个高选择性FGFR4抑制剂。我们通过运用骨架跃迁策略设计了新型选择性FGFR4抑制剂，所设计的2-氨基嘧啶类FGFR4抑制剂能够选择性地抑制FGFR4。经初步结构优化所获得的代表性化合物2-2o能够强烈抑制FGFR4，而对FGFR1-3激酶的抑制活性明显更弱。后续的激酶谱筛选实验表明化合物2-2o具有优异的靶点选择性。在1μM测试浓度下，其选择性系数S(10)为0.007。体外生物测试表明2-2o选择性地抑制FGFR4信号通路异常癌细胞的增殖。以上研究表明化合物2-2o可以作为靶向FGFR4抗肿瘤药物研发的先导化合物。 盘状结构域受体(DDRs)是单次跨膜受体酪氨酸激酶，包括DDR1和DDR2两个亚型。DDRs信号通路参与细胞增殖、存活、迁移、侵袭以及上皮细胞间充质转化等生物过程，而其信号通路异常与炎症、纤维化以及癌症相关。基于本实验室开发的DDR1/2双重抑制剂，我们通过生物电子等排体替换策略设计合成了新型联苯甲酰胺类DDR1选择性抑制剂。经初步结构优化所得代表性化合物3-3ab具有较强DDR1激酶抑制活性，而对在ATP结合口袋同源性较高的其它激酶（DDR2、Bcl-Abl和c-Kit）的抑制活性则明显更弱。在200nM测试浓度下，化合物3-3ab展现出优异的靶点选择性，其选择性系数S(35)、S(10)和S(1)分别为0.017，0.01和0.007。此外，化合物3-3ab也展现出不错的体外抗肿瘤生物活性。其可以做为DDR1生物功能研究的工具分子。 总之，我们通过运用合理药物设计策略成功地发现了两类新型受体酪氨酸激酶抑制剂，它们均具有优异的靶点选择性，并显示出良好的应用前景。