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目的探讨核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)在糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)大鼠肾组织中的表达及舒洛地特对其的干预作用。方法健康雄性Wistar大鼠50只,随机选取10只设为正常对照组(NC组),喂养普通饲料;其余40只大鼠喂养高脂、高糖饲料,4周后,腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35mg/kg,溶于PH 4.2,0.1mol/L的柠檬酸缓冲液中,冰浴配置),NC组腹腔注射同体积的柠檬酸缓冲液。72h后尾静脉取血检测血糖,如≥16.7mmol/L即为造模成功。将成模的40只大鼠随机分为:糖尿病模型对照组(DM组)、舒洛地特干预组(DMS组)、缬沙坦干预组(DMV组)、舒洛地特与缬沙坦联合干预组(DMS+V组),每组10只。DMS组给予舒洛地特10mg.kg-1.d-1肌肉注射、DMV组给予缬沙坦10mg.kg-1.d-1灌胃、DMS+V组给予舒洛地特10mg.kg-1.d-1肌肉注射联合缬沙坦10mg.kg-1.d-1灌胃治疗。NC组和DM组给予1ml生理盐水肌肉注射。给药12周后留取24小时尿液,检测尿白蛋白、尿肌酐;眼眶静脉取血检测血糖、甘油三酯、胆固醇、血肌酐、尿素氮;计算肾脏肥大指数、肌酐清除率。光镜下观察肾组织形态学变化,免疫组化法检测肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达。结果1.实验结束时(药物干预12周后),DM组大鼠血糖、甘油三酯、胆固醇较NC组明显升高,差异有统计学意义(P<0.01);DMS、DMV、DMS+V组大鼠与DM组相比以上各指标均无明显下降,差异无统计学意义(均P>0.05),与NC组相比,差异有统计学意义(均P<0.01)。2.DM组大鼠24小时尿白蛋白、血肌酐、尿素氮、肾脏肥大指数较NC组显著升高(P<0.01),肌酐清除率较NC组显著下降(P<0.01);DMS、DMV、DMS+V组24小时尿白蛋白、血肌酐、尿素氮、肾脏肥大指数较DM组下降(P<0.01 or P<0.05),肌酐清除率较DM组升高(P<0.01);但DMS、DMV、DMS+V组与NC比较,以上各指标差异仍具有统计学意义(P<0.01 or P<0.05)。与DMS、DMV组比较,DMS+V组24小时尿白蛋白、血肌酐、尿素氮、肾脏肥大指数下降(P<0.01 or P<0.05),肌酐清除率升高(P<0.01);DMS组与DMV组比较,以上各指标差异均无统计学意义(P>0.05)。3.光镜观察结果显示, DM组大鼠与NC组大鼠相比肾小囊腔狭小,系膜细胞增生,系膜基质明显增多,系膜区面积增加,平均肾小球体积增大(P<0.01);DMS、DMV、DMS+V组肾脏病理改变较DM组减轻,平均肾小球体积减小(P<0.01 or P<0.05),以DMS+V组减少最为显著,但仍较NC组高(P<0.05);DMV组与DMS组比较,平均肾小球体积稍小,但差异无统计学意义(P>0.05)。4.免疫组化结果显示DM组大鼠肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达较NC组显著增加(P<0.01);各干预组大鼠肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达较DM组下降(均P<0.01),以DMS+V组下降最为显著,但仍高于NC组(P<0.01);与DMS、DMV组比较,DMS+V组大鼠肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达下降(P<0.01 or P<0.05),DMV组与DMS组比较,肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达无显著性差异(P>0.05)。5.相关分析结果显示,糖尿病大鼠肾组织NF-κBP65的表达与24小时尿白蛋白排泄量呈正相关关系(r=0.584,P<0.01),与肌酐清除率呈显著负相关关系(r=-0.796,P<0.01);肾组织NF-κBP65的表达与MCP-1的表达呈显著正相关关系(r=0.902,P<0.01);肾组织MCP-1的表达与24小时尿白蛋白排泄量亦呈正相关关系(r=0.680,P<0.01),与肌酐清除率呈负相关关系(r=-0.740,P<0.01)。结论1.各造模组大鼠均出现血糖、血脂代谢异常,尿白蛋白排泄量增加,肾功能及结构损伤,同时肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达显著增加。提示炎症因子NF-κB、MCP-1的异常表达在糖尿病肾病的发生、发展中具有重要作用。2.舒洛地特及缬沙坦可减少糖尿病大鼠尿白蛋白排泄量,改善肾功能,减轻肾脏病理损伤,下调肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达,其作用效果相当,且两者合用效果具有叠加作用,其作用机制与调节糖、脂代谢无关。提示舒洛地特与缬沙坦可通过抑制糖尿病大鼠肾组织NF-κBP65、MCP-1的表达以延缓糖尿病肾病肾脏结构及功能损害的进展,发挥不依赖调节糖脂代谢的肾脏保护作用,且两药合用效果更佳。3.糖尿病大鼠肾组织NF-κBP65的表达与24小时尿白蛋白排泄量呈正相关关系,与肌酐清除率呈显著负相关关系;肾组织MCP-1的表达亦与24小时尿白蛋白排泄量呈正相关关系,与肌酐清除率呈显著负相关关系。提示肾组织NF-κBP65、MCP-1的异常表达与糖尿病肾病时肾功能的改变密切相关。