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[目的]B-Raf（V600E）激酶是目前最具吸引力的抗肿瘤靶标之一,其抑制剂有Ⅰ型、ⅡA型和ⅡB型,其中ⅡB型抑制剂有着特异性抑制和低毒性的优点而成为开发热点。近年来,有诸多的ⅡB型抑制剂被合成出,其中威罗菲尼（PLX4032）已成功上市。由于药物在使用中容易产生耐药性,开发多种新颖的ⅡB型抑制剂仍是十分必要。本文利用计算机辅助药物设计（CADD）技术,从NCI2000非商业数据库和ZINC商业数据库中筛选出多种容易合成并具有不同骨架的B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂先导化合物,为研发新颖结构的抗癌药物提供重要研究基础。[方法]首先,对所选B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂进行药效团模型及3D-QSAR模型的研究。其次通过所建最佳药效团模型、分子对接方法及所建最佳3D-QSAR模型三者相结合的方法对NCI2000非商业数据库进行B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂的虚拟筛选。并通过所建最佳药效团模型、分子对接方法、所建最佳3D-QSAR模型及结合自由能计算四者相结合的方法对ZINC商业数据库进行B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂的虚拟筛选。最后,测定从ZINC商业数据库中筛选出的最佳命中化合物对B-Raf（V600E）激酶的抑制活性。[结果]通过GALAHAD构建并确定了 B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂的最佳药效团模型为Model10。该药效团模型的特征元素包含3个氢键受体原子（AA）、2个氢键供体原子（DA）及2个疏水中心（HY）;所建的基于配体及基于受体3D-QSAR模型的结果为:基于公共骨架叠合的CoMFA模型的q2（r2cv）=0.585,r2ncv=0.966,r2pred=0.544,CoMSIA 模型的 q2（r2cv）=0.539,r2ncv=0.732,r2pred=0.707;基于药效团叠合的 CoMFA 模型的 q2（r2cv）=0.442,r2ncv=1,r2pred=0.425,CoMSIA 模型的 q2（r2cv）=0.406,r2ncv=0.996,r2pred=0.408;基于分子对接叠合的CoMFA模型的q2（r2cv）=0.542,r2ncv=0.987,r2pred=0.001,CoMSIA 模型的 q2（r2cv）=0.308,r2ncv=0.919,r2pred=0.081;虚拟筛选NCI2000非商业数据库,得到了 CoMFA及CoMSIA模型pIC50预测值均大于8.60的最佳命中化合物10个。同时,虚拟筛选ZINC商业数据库,得到了△Gbind最低的命中化合物5个;测定了从ZINC商业数据库中筛选出的5个B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂命中化合物的生物活性。结果为:1000μM时,5个命中化合物中有3个抑制率达到98%,有2个抑制率达到97%。[结论]产生的药效团模型Model10将被用于后续的CoMFA及CoMSIA模型的构建及虚拟筛选的研究;通过公共骨架叠合及药效团叠合方式得到的CoMFA及CoMSIA模型具有较好的稳健性及预测能力。分析基于药效团叠合得到CoMFA及CoMSIA模型的三维等势图可得,增大嘧啶环处基团的体积,降低苯环上基团的电负性,有利于活性的提高;分子中的氨基（-NH2）和亚氨基（-NH）为氢键供体基团,羰基（>C=O）和磺酰基（-SO2-）为氢键受体基团,对化合物的活性起着重要的作用;吡啶环中的氮原子对化合物活性不利;通过虚拟筛选NCI2000非商业数据库及ZINC商业数据库得到的最佳命中化合物,活性高且结构差异性大;通过活性实验证明,我们的虚拟筛选方法是确实可行的。同时,上述得到的5个化合物能够作为结构新颖的B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂,为后续开发新型骨架的B-Raf（V600E）激酶ⅡB型抑制剂提供了重要的研究基础。