【摘 要】
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目的:观察化合物TM对α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)降解的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:体外培养PC12/α-syn-A53T细胞株,经多西环素诱导过表达α-突触核蛋白建
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目的:观察化合物TM对α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)降解的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:体外培养PC12/α-syn-A53T细胞株,经多西环素诱导过表达α-突触核蛋白建立帕金森病的体外模型,不同浓度的化合物TM及联合应用溶酶体抑制剂(CQ)和蛋白酶体抑制剂(MG132)处理细胞24 h,免疫印迹法检测α-突触核蛋白、自噬标志性蛋白LC3和免疫蛋白酶体亚基β5i(LMP7)的蛋白表达水平,real-time PCR检测蛋白酶复合体亚基基因的表达水平,荧光法检测糜蛋白样蛋白酶经TM处理后的活性变化。利用α-syn-A53T转基因小鼠作为帕金森病的体内模型,灌胃TM(10mg/kg),每天一次,连续4 W,末次给药后通过抓力实验和滚轮实验检测动物的行为学变化,免疫印迹法检测中脑α-突触核蛋白的变化。结果:PC12/α-syn-A53T细胞株经多西环素诱导后能稳定过表达突变的α-突触核蛋白,Western blot检测发现TM有效的降解α-突触核蛋白,且具有时间依赖性和剂量依赖性;TM联合溶酶体抑制剂(CQ)组的α-突触核蛋白水平较单独CQ组低。TM上调免疫蛋白酶体亚基β5i(LMP7)的m RNA和蛋白表达,升高糜蛋白样蛋白酶的活性,不影响自噬标志性蛋白LC3的改变。α-syn-A53T转基因小鼠灌胃TM 4 W后,纹状体中α-突触核蛋白的水平较对照组明显降低。结论:化合物TM通过蛋白酶体途径降解α-突触核蛋白,其作用机制可能是通过上调LMP7蛋白的表达,激活蛋白酶体的活性从而降解α-突触核蛋白。
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