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背景在过去的十多年中,由于镍钛合金具有超弹性形状记忆、良好的生物相容性、抗疲劳性能、良好的耐腐蚀等优点,镍钛合金封堵器在先天性心脏病的介入治疗中广泛应用,主要包括动脉导管未闭、肌部和膜周部室间隔缺损、房间隔缺损、卵圆孔未闭的介入治疗。但是,镍化合物对人体有过敏反应和致癌的潜在风险,而镍钛合金中镍的含量超过了50%。虽然由于镍钛合金封堵器植入后引起的镍过敏反应不良事件的发生率较低,但临床上仍有多例镍钛合金封堵器植入术后镍离子过敏的报导,因此镍钛合金封堵器作为永久植入物其潜在的毒副作用依然一直受到广泛关注。生物陶瓷膜封堵器是在原镍钛合金封堵器表面包裹一层厚约0.9-1μm的氮化钛生物陶瓷膜,这种陶瓷镀膜经体外的实验研究表明,封堵器的耐腐蚀性及生物组织和血液相容性都有明显的提高,血栓源性要远低于镍钛合金本身。2008年10月开始在全国11家“三甲”医院开展多中心、随机、平行对照的临床试验,共入组病例464例,其中广东省心血管病研究所共入组103例,并于2009年10月完成了所有入组病例术后6个月的随访,临床试验结果表明两种不同的封堵器在操作成功率、封堵成功率、残余分流发生率、并发症发生率等临床治疗效果的观察指标均无显著性差异,并且生物陶瓷镀膜封堵器能有效减少封堵器植入后镍离子的释放,降低血镍含量。目的本研究拟通过对随机进入一期临床试验、分别使用生物陶瓷镀膜封堵器和普通镍钛封堵器的两组病例进行前瞻性的对照研究,为国内第一个先天性心脏病介入治疗领域的前瞻性、随机、设有对照的临床研究入组的病例建立了一个完善的随访体系,对病例治疗后的生活质量、生长发育情况、中远期并发症、心脏瓣膜返流、心律失常、血液金属离子含量等进行长期随访研究,以更客观地评价生物陶瓷镀膜封堵器的安全性和有效性。资料和方法病例入选标准：经临床体检、x线胸片、超声心动图检查确诊为先天性心脏病VSD、ASD、PDA的三种患者,为三种疾病中的单纯一种或伴其他轻微心血管畸形不需外科手术纠治者；PDA最窄处内径为2-16mm;ASD患者为继发孔型,年龄≥2岁；缺损最大伸展径小于40mm的继发孔中央型ASD,且房间隔总长必须大于封堵器总长,缺损边缘至冠状静脉窦、房室瓣及右上肺静脉的距离大于或等于5mm;VSD患者年龄大于3岁,缺损大小：左室面直径3-14mm,儿童<10mm,当膜周部缺损右室侧为多孔时,至少有一个孔的直径大于等于2mm,缺损边缘距主动脉右瓣距离大于2mm,且无明显主动脉瓣返流,室水平分流以左向右为主。分组方法及分组情况：按病例手术的先后顺序抽取预先制备的随机信封,在手术当天决定进入试验组或对照组。对符合病例入选标准并被随机分配到试验组或对照组,分别采用生物陶瓷镀膜封堵器或普通镍钛合金封堵器治疗并完成6个月随访的病人进行中远期随访,两组共98人,试验组研究起点的病例数为49例,VSD病人22例、ASD病人9例、PDA病人18例,对照组各病种人数同试验组。封堵器械：试验组选用生物陶瓷镀膜封堵器、对照组选用普通镍钛合金封堵器进行介入治疗,产品均为深圳先健公司生产,膜周部室间隔缺损封堵器分为对称型、偏心型、小腰大边型三种,型号自04mm至24mm之间,房间隔缺损封堵器型号自06mm至40mm之间,动脉导管未闭封堵器型号自04mm～06mm至22mm～24mm之间。封堵器的选择、植入方法：全麻下或局麻下消毒、铺巾,PDA、VSD患者穿刺血管后植入动静脉鞘管,肝素化,行左右心导管检查,经术中造影及床边超声心动图确定缺损大小、形态,建动静脉轨道,封堵缺损,经造影及超声确认封堵器位置好,无严重并发症释放封堵器,压迫止血,加压包扎；ASD患者穿刺血管后植入静脉鞘管,肝素化,行左右心导管检查,经床边超声心动图确定缺损大小、形态,建动输送轨道,封堵缺损,经床边超声确认封堵器位置好,无严重并发症释放封堵器,压迫止血,加压包扎。所有患儿均在术前1天开始静脉使用抗生素共3天,术后口服肠溶阿司匹林6月,用法为3～5mg/(kg.d)。随访：所有入组的病例在术后1年、术后2年、术后3年、术后4年、术后5年分别在门诊进行常规体格检查,包括身高、体重、呼吸道感染次数的情况,心电图、经胸超声心动图检查。术后4至5年采用石墨炉原子吸收光谱测定方法进行血镍离子的测定。1.超声心动图评价指标：测量左房前后径、左室舒张末内径、右房前后径、右室舒张末内径、左室射血分数,评价封堵器的位置、有无残余分流及其宽度、有无右室流出道、降主动脉、左肺动脉狭窄,评价三尖瓣、主动脉瓣返流情况等。2.心电图评价指标：Ⅲ°房室传导阻滞、Ⅱ°房室传导阻滞、Ⅰ°房室传导阻滞、完全性右束支传导阻滞、不完全性右束支传导阻滞、完全性左束支传导阻滞、不完全性左束支传导阻滞、左前分支传导阻滞及其他心律失常情况。3.并发症随访：术后随访期间心包填塞、封堵器移位及脱落、感染性心内膜炎、完全性房室传导阻滞、血管栓塞、新出现的严重心律失常、房室瓣、主动脉瓣运动异常及与置入材料相关的不良反应。生长发育指标参数及评估：参照《诸福棠实用儿科学》第7版中国城区0-18岁男女身高、体重百分位数(1995),对比随访年限≥4年同一组患儿术前与术后4年身高、体重的生长发育情况。呼吸道感染次数统计：对随访年限≥4年的患儿统计其每年呼吸道感染次数,将每年呼吸道感染≥6次定义为频发呼吸道感染。血镍离子检测：患者血镍离子的测定委托广东省职业病防治院广东省职业卫生检测中心,采用WS/T45-1996血中镍的石墨炉原子吸收光谱测定方法进行检测。统计学方法：应用SPSS13.0软件进行统计学分析,P<0.05视为差异有统计学意义,将入选人群分为试验组、对照组两组,其基本情况列成表格,进行组间及组内比较,描述性统计：正态分布连续性资料采用均数和标准差表示,非正态分布连续性资料用中位数和四分位数间距表示,离散型资料用率描述。检验方法：正态分布连续性资料组间差异比较用两独立样本资料的t检验(方差齐)或校正t检验(方差不齐)、非正态分布资料的比较采用Wilcoxon秩和检验,超声心动图指标不同随访时间比较进行重复测量资料方差分析,对重复测量数据进行球对称假设检验,满足的采用Sphericity Assumed方法,不满足的采用Greenhouse-Geisser方法较正结果,不同随访时间两两多重比较采用LSD-t检验。离散型资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。所有假设检验采用双侧检验(two-side test)。结果所有103例入选患者中,4例病例因术中检查判断不适合封堵而转外科手术,1例VSD病例植入术后第2天转外科手术,其余98例均成功植入相对应的封堵器,技术操作成功率为98.99%,无死亡病例。对所有98例成功植入封堵器并完成6个月随访的病人进行中远期随访,5年内共86例患者完成术后随访分析,随访率：87.76%,中位随访时间为4.35年(0.96年～5.28年),术后1年、2年、3年、4年、5年随访例数分别为：56例、67例、39例、75例、26例,因在术后4年采取打电话、发信等干预措施,故术后4年随访较其他大部分随访点的随访例数高。截止至2014年2月底,共有23例患儿未能完成心脏彩超及心电图术后4年以上随访,主要由于患儿读书原因,未能按时返院复查,均予电话随访,共14例,完全失访9例(9.08%),电话随访患儿均未发生不良事件。基本人口学资料：试验组49例,男23例(46.9%),女26例(53.1%),对照组49例,男26例(53.1%),女23例(46.9%),两组患儿的性别比例差异无统计学意义。两组间患儿的中位年龄分别为试验组4.00(3.00-6.00)岁,对照组：4.30(3.00-6.30)岁,体重为：试验组：17.00(13.00-21.50)kg,对照组：16.00(13.00-22.50)kg,身高为：试验组：102.00(90.50-115.00)cm,对照组102.00(90.50-119.50)cm,两组间患儿的年龄、体重及身高方面的差异均无统计学意义。超声心动图参数比较：VSD患者LA、LVEDD两组间比较差异均无统计学意义,LVEF两组间比较差异有统计学意义,但两组均在正常范围,三个指标两组变化趋势相同,LA术后2年、术后4年较术后1年增大,ILVEDD术后1年、术后2年、术后4年逐渐增大,差别有均有统计学意义；ASD患者RA、RV、 LVEDD两组间比较差异均无统计学意义,LVEF两组间比较差异有统计学意义,但两组均在正常范围,三个指标两组变化趋势相同,LVEDD术后1年、术后2年、术后4年较术前逐渐增大,差别有均有统计学意义；PDA患者LA、LVEDD、 LVEF两组间比较差异均无统计学意义,三个指标两组变化趋势相同,LVEDD术后2年、术后4年较术后1年增大,差别有均有统计学意义。超声心动图指标变化趋势：两组VSD、PDA患者LVEDD、LA术后1年均较术前减小,并降至最小值,之后随着随访时间增加,术后2年至术后5年随着年龄的增长。ASD患者LVEDD术后各随访点均较术前增大,并随年龄增长逐渐增大,RV、RA术后各随访点指标波动幅度较大,总体趋势为术后1年较术前减小,之后逐渐增长。两组VSD、ASD、PDA患者术后LVEF值均较术前减少,但都在正常范围内,VSD、ASD、PDA患者两组心腔超声心动图指标变化大致相同,即封堵器的不同对先天性心脏病的介入治疗术后心房心室结构变化的影响无差异。超声心动图瓣膜返流比较：术后1年、术后2年、术后4年与术前比较,两组无／轻度三尖瓣返流比例均较术前增加,中度三尖瓣返流比例较术减小,无重度三尖瓣返流出现,但差异无统计学意义,主动脉瓣膜返流与术前比较差异均无统计学意义。各随访点两组三尖瓣返流情况、主动脉瓣膜返流情况比较差异均无统计学意义。残余分流发生比较：试验组术后即刻、术后1年、术后2年、术后3年、术后4年、术后5年残余分流发生例数分别为：2例(4.1%)、3例(11.1%)、1例(3.0%)、1例(5.6%)、0例、0例,对照组各随访点残余分流发生例数分别为：1例(2.0%)、1例(3.4%)、0例、2例(10%)、1例(2.6%)、0例,两组各随访点残余分流发生率差异无统计学意义。心律失常并发症比较：试验组各随访点均无Ⅲ°房室传导阻滞、Ⅱ°Ⅱ型房室传导阻滞、完全性左束支传导阻滞、不完全性左束支传导阻滞、左前分支阻滞出现；术前1例ASD患者Ⅰ°房室传导阻滞,于术后消失,术前完全性右束支传导阻滞5例(ASD2例,PDA3例),术后无减少；术后1年新增不完全性右束支传导阻滞5例(VSD3例,PDA2例),术后4年为3例(VSD2例,PDA1例)。对照组各随访点均无Ⅲ°房室传导阻滞、Ⅱ°Ⅱ型房室传导阻滞、完全性左束支传导阻滞出现；术后新增2例Ⅰ°房室传导阻滞(VSD1例,PDA1例),随访期间消失；术前完全性右束支传导阻滞5例(VSD2例,ASD2例,PDA1例),术后3例消失(VSD1例,ASD2例),2例转变为不完全性右束支传导阻滞(VSD1例,PDA1例)；术后新增不完全性右束支传导阻滞(PDA患者)、左前分支阻滞(VSD患者)、不完全左支束支传导阻滞(VSD患者)各1例。心律失常并发症术后2年两组差异比例差异有统计学意义(P=0.01),术前、术后1年、术后3年、术后5年两组间差异均无统计学意义。术后并发症比较：对照组中有2例PDA患者左肺动脉血流速度增快；对照组头痛1例,对照组2例术前诊断为肾病综合征患者术后症状反复,1例于术后3年诊断为系统性红斑狼疮。生长发育比较：术后4年试验组：男平均体重、平均身高分别较术前提高了25、15百分位数；女平均体重、平均身高分别较术前提高了40、47百分位数；术后4年对照组：男平均体重较术前无变化,平均身高较术前提高了15百分位数；女平均体重、平均身高分别较术前提高了25、22百分位数。术后4年两组生长发育完全恢复正常水平。呼吸道感染次数评估：随访年限≥4年的患儿两组每年呼吸道感染次数比较无统计学差异(P>0.05),频发呼吸道感染人数试验组、对照组分为4例(10%)、5例(11.6%),大部分患者均恢复正常。血镍测定结果：共收集术后4至5年随访病人39份血样,其中试验组18例,对照组21例,共35例患者血镍浓度<2.0μg/L,试验组16例,对照组19例,5例患者(试验组2例,对照组3例)血镍浓度>2.0μg/L,大部分患者为正常水平,两组间比较无统计学差异。结论本研究为国内首个先天性心脏病介入治疗的多中心、随机平行、对照临床研究的重要组成部分,规范术后随访达4年以上,研究结果表明新型生物陶瓷镀膜封堵器成功率高、并发症发生率低,中远期疗效可靠,与普通镍钛合金封堵器相比,其有效性和安全性相当。术前生长发育落后的先天性心脏病患儿经两种封堵器介入治疗后患儿生长发育均完全恢复正常,术后绝大部分患者呼吸道感染次数均在正常范围。术后4至5年使用生物陶瓷封堵器及普通镍钛合金封堵器介入治疗的绝大部分患者血镍浓度均为正常水平,两组比较无显著性差异。生物陶瓷镀膜封堵器安全有效地植入儿童患者体内,可以在临床中普遍应用,植入后的远期效应有待下一步更大样本的研究和随访进行更全面的评估。