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THP药物是一种常用的中枢抗胆碱能受体拮抗剂,能选择性阻断乙酰胆碱能兴奋系统通路,从而缓解乙酰胆碱作用亢进而引发的震颤。THP由于效果显著、治疗成本低廉等优势在我国应用广泛,是神经退行性运动障碍类疾病帕金森症的代表性药物治疗方式,在改善抗精神病药引起的锥体外系反应中也有很好的治疗效果。THP片剂作为神经系统类用药中的抗震颤麻痹药,收录于我国基本药物目录,是医疗卫生保障体系和基础用药供应的重要组成部分。药物质量控制是保障药品质量与安全性的必要手段,结合THP用药周期的长期性和用药群体的特殊性特点,为其建立合适的质量评价标准和质量分析方法至关重要。杂质研究与控制是药品质量控制的关键问题,开发有效的杂质分析方法并对药物进行杂质检查与控制可提升药物质量与安全性。因此,本文旨在对THP药物进行全面的杂质研究,确定药物杂质谱并建立满足检测需求的分析方法,为THP原料药和制剂的常规质控标准提供依据。主要包括以下两部分内容:第一部分,THP药物中基因毒性杂质研究。在THP原料药合成工艺评估中发现存在潜在基因毒杂质氯代环己烷,根据毒理学关注阈值和用药剂量的规定,该杂质的残留限度为75 ppm。由于所要求的杂质限度极低,所以低浓度水平下的检测灵敏度和准确性是方法开发的关键。为此,选用气相色谱-质谱（GC-MS）方法,并采用内标法定量。通过筛选内标、溶剂、升温程序并确定特征检测离子,实现了潜在基因毒杂质氯代环己烷的良好分离和专属性定量检测。进一步优化柱流量、检测器电压、接口温度、柱温等关键参数,最终建立了检测限低至17.92 ng/ml的THP药物中氯代环己烷的痕量分析方法。方法学验证证实了方法的适用性和可靠性。使用该方法对多批次的THP原料药经常基因毒杂质检测,发现其中的氯代环己烷残留均远低于可接受限度,无需进行特殊控制。第二部分,THP药物中有关物质研究。结合药典标准与生产工艺,确定了有关物质中的关键杂质及分析方法开发基本要求。首先通过改变洗脱方式、优化洗脱梯度改善了杂质的分离度。进而经过样品配制方式的考察,解决了样品中的辅料干扰和溶剂效应等问题,并建立了对现有THP原料药和制剂都有较好适应性的有关物质分析方法。方法基于关键杂质A进行了全面的方法学验证,具有良好的系统适用性、专属性、线性、准确度和耐用性。多批次的THP药物检测结果显示,目前的生产工艺下,THP药品有关物质情况均符合质量管理标准要求。综上所述,本文针对THP药物的杂质谱,开发了适用于该药品常规质量控制的杂质分析方法,并拟定了科学的杂质控制限度,为开展THP药物的质量评价和稳定性研究提供了基础。