【摘 要】
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本论文包括两部分的工作，第一部分中，对耻垢分枝杆菌具有活性阳性菌株103A-09005进行发酵。发酵液经大孔树脂柱层析，硅胶柱，HPLC分离得到了活性化合物9005C，该化合物对H37Rv的MIC
【出 处】
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北京协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部
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本论文包括两部分的工作，第一部分中，对耻垢分枝杆菌具有活性阳性菌株103A-09005进行发酵。发酵液经大孔树脂柱层析，硅胶柱，HPLC分离得到了活性化合物9005C，该化合物对H37Rv的MIC为0.25μg/ml～0.5μg/ml，并经过质谱、碳谱、氢谱等进行结构确证研究，鉴定9005C为放线菌素D。
对9005C的生物活性研究，发现、验证了9005C是泛酸合成酶的抑制剂，使用荧光光度法和圆二色谱法检验了其与新靶点的结合的模式和稳定性。通过分子对接推测出9005C与泛酸合成酶的结合方式，利用形成氢键的基团对化合物库进行虚拟结构筛选，获得了2个新的具有高的酶抑制活性小分子。
第二部分工作为，利用结核杆菌与谷氨酸棒状杆菌的细胞壁成分及其结构极为相似，缺失细胞壁的棒状杆菌生长缓慢，山梨醇可以补偿该效应的原理，以谷氨酸棒状杆菌(CorynebacteriumglutamicumATCC13032)作为替代菌建立了细胞水平的筛选模型，筛选可能作用于细胞壁合成各环节的抗结核药物，筛选得到了活性化合物2009E6，经过分枝菌酸分析确定了其对细胞壁的作用；同时应用基因工程技术，构建细胞壁合成与组装过程中的两个关键酶缺失菌株△aftA和△aftB，用于将所筛选得到的阳性样品进行分区，研究确定筛选获得的阳性样品具体的作用靶点。
克隆表达了细胞壁合成的关键酶IspD，并以此建立了体外筛选模型，用于筛选作用于该靶点的抗结核化合物，研究未知靶点的活性化合物的作用机理。通过高表达菌株验证了活性化合物对该靶点的抑制作用。
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