【摘 要】
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研究目的:近年来衰老导致的心血管疾病及相关并发症的发病率逐年上升。氧化应激被认为是心肌细胞凋亡的主要因素之一,内质网应激也被提及可能参与了细胞凋亡的过程,它们都与心血管的发病机制有着密切的联系。内质网应激不仅是细胞抵抗应激的重要机制,也是应激细胞发生损伤的重要原因。有研究表明运动能够预防和缓解衰老所带来的心脏相关疾病,如动脉粥样硬化、心率失常、心力衰竭等。为此,本文旨在探讨氧化应激和内质网应激在运
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研究目的:近年来衰老导致的心血管疾病及相关并发症的发病率逐年上升。氧化应激被认为是心肌细胞凋亡的主要因素之一,内质网应激也被提及可能参与了细胞凋亡的过程,它们都与心血管的发病机制有着密切的联系。内质网应激不仅是细胞抵抗应激的重要机制,也是应激细胞发生损伤的重要原因。有研究表明运动能够预防和缓解衰老所带来的心脏相关疾病,如动脉粥样硬化、心率失常、心力衰竭等。为此,本文旨在探讨氧化应激和内质网应激在运动抑制老年小鼠心肌细胞凋亡及促进心肌保护中的作用效果及相关机制,进而阐明内质网应激和氧化应激在细胞凋亡发生过程中扮演的关键作用,为运动预防心血管疾病提供新的靶点。研究方法:将3月龄ICR型小鼠自然饲养及运动干预55周至17月龄用于构建终生运动老年小鼠模型,将60只小鼠随机平均分为六组:老年对照组（OC）、爬梯抗阻组（OR）、自由转轮组（OV）、交替运动组（OM）、跑台组（OE）,每组各10只。另外10只3月龄ICR小鼠是在终生运动老年小鼠模型构建成功后直接购入作为青年对照组（YC）。55周干预结束后,将所有小鼠麻醉处死,采用HE染色对心肌组织进行形态学观察;TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况;电镜下观察心肌细胞核、线粒体的超微结构变化;测定心肌组织脂质过氧化物丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）的活性检测其氧化应激水平。Western blot检测葡萄糖调节蛋白78（Glucose-realated protein 78,GRP78）、激活转录因子4（ATF4）、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein,CHOP）及细胞凋亡相关蛋白的表达水平。研究结果:1.HE染色:与YC组相比,OC组小鼠心肌萎缩细胞增多,表现为肌纤维横截面减小,核内移细胞数量增多;通过不同模式终生运动干预后,OE、OR、OM、OV组小鼠均呈现心肌萎缩,细胞与细胞核内移数量变少,肌纤维横截面积显著增加。2.电镜下观察到OC组心肌纤维排列紊乱,心肌细胞核裂解成块,心肌细胞的凋亡情况明显增加。心肌细胞肌原纤维之间间隙变大;YC组可以观察到心肌纤维间隙正常,未出现损伤,细胞核和细胞膜正常。与OC组相比,经过55周运动干预后,OE、OR、OM、OV组心肌损伤明显出现好转,心肌细胞肌原纤维之间间隙减少,心肌细胞核裂解和细胞膜及核膜结构不完整情况均有所减轻。3.与OC组相比,OE、OR、OM、OV组心肌组织SOD含量显著上升（P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,MDA含量显著下降（P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）;细胞凋亡率明显降低（P<0.05,P<0.05,P<0.05,P<0.01）。与YC组相比,OC组SOD含量显著下降（P<0.05）,MDA含量显著上升（P<0.01）;细胞凋亡率明显升高（P<0.01）。4.Western blot分析:与YC组相比,OC组小鼠心肌细胞内质网应激标志性蛋白GRP78、CHOP和ATF4表达水平显著上调（p<0.01,p<0.05,p<0.01）;凋亡相关蛋白Bax,Cleaved-Caspase-3表达显著上升（p<0.01,p<0.01）,Bcl-2表达水平显著下降（p<0.01）,相反,与OC组相比,OE、OR、OM、OV组小鼠心肌细胞内质网应激标志性蛋白GRP78、CHOP和ATF4表达水平显著下降（p<0.01,p<0.05,p<0.01）,凋亡相关蛋白Bax,Cleaved-Caspase-3表达出现下调（p<0.01,p<0.01）,Bcl-2蛋白表达水平显著增加（p<0.01）。研究结论:1.跑台（0E）、爬梯抗阻（OR）、自由转轮（OV）、交替运动（OM）不同模式运动组均能有效抑制内质网应激和氧化应激介导的心肌凋亡。2.运动明显提高了老年小鼠抗氧化能力,减少了内质网应激,同时缓解了衰老带来的心肌损伤。3.在运动抑制老年小鼠心肌细胞凋亡过程中,氧化应激和内质网应激两者可能均参与其中。
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