论文部分内容阅读
阿奇霉素(azithromycin)作为第二代红霉素大环内酯抗生素药物,在抗感染领域取得了巨大的成就,而且它结构的改造也为研发下一代的抗生素药物起了很好的借鉴作用。鉴于目前在阿奇霉素合成过程中依然存在着有待于进一步改进的问题,本文在文献报道的基础上,设计了以硫氰酸红霉素为反应的起始原料,经肟化、贝克曼重排、催化氢化还原和甲基化反应合成目的产物阿奇霉素,该合成路线具有成本低廉,条件温和,操作简便,产率较高。在肟化反应过程中,考察了溶剂、碱和反应温度等反应条件对肟化反应的影响。优化的合成红霉素A肟的工艺条件为:甲醇为反应介质,以碳酸氢铵作为中和盐酸羟胺的碱,保持反应介质的pH=6.5左右,反应温度为70℃,反应时间为24 h。在此工艺条件下,红霉素A肟的收率达83.7～86.4%。考察了反应温度、反应时间、TsCl用量对红霉素A肟的Beckmann重排反应制备红霉素A 6,9亚胺醚的影响。实验结果表明优化的Beckmann重排反应条件为:TsCl和红霉素A肟摩尔比是1.4,反应温度为5℃,反应时间为2 h.在所选择的条件下,红霉素A6,9亚胺醚的收率和含量分别达95.7～96.5%和92.1～92.8%。考察了催化剂和催化剂用量、醋酸用量、反应温度、反应压力和反应时间对红霉素A6,9-亚胺醚催化氢化反应的影响。优化的反应工艺条件为:5%Pt/C催化剂用量10%(以红霉素A6,9-亚胺醚计),反应介质为乙酸水混合液(乙酸:水=3:87),反应温度27℃,反应压力1.20 MPa,反应时间24 h.在上述选择的工艺条件下,红霉素A6,9亚胺醚的转化率达100%,催化氢化反应选择性达92%左右。考察了反应介质和物料比对9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素甲基化反应制备阿奇霉素的影响。优化的工艺条件是氯仿为反应介质,9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素、甲醛和甲酸的摩尔比为1:1.2:2.0,回流反应7h。在所选择的工艺条件下,阿奇霉素的收率达88.4%左右.