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抑郁症(Depression)是一类以低情绪、低自我评价及兴趣缺失为主要症状的精神疾病。据世界卫生组织(WHO)统计,目前抑郁症发病率为17%-20%,位居全球第四位,带来巨大的财政负担。预计到2020年抑郁症将成为仅次于缺血性心脏病的第二大致残类疾病。同时,抑郁症也是引发肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病等诸多疾病的危险因素之一。引起抑郁症发病的因素多种多样,包括生物、心理、社会环境及基因等。抑郁症的发病机制存在多种假说,包括:(1)单胺类神经递质传导功能缺陷假说;(2)下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)亢进假说;(3)神经营养因子减少假说;(4)神经再生抑制假说;(5)遗传基因渐成假说等。人类流行病学调查表明抑郁症存在遗传易感性和家族聚集发病的现象,女性抑郁症的发病率是男性的两倍,且在激素水平剧烈波动的时期高发,如:青春期、妊娠期、围绝经期。而前两个时期又直接影响女性发育和孕育能力,可导致其下一代生长发育异常。针对妊娠期抑郁症对子代出生后生长发育影响的相关研究已被广泛开展。研究表明,孕期各种慢性应激能导致子代出生后体重降低,神经发育受损,成年后学习记忆能力下降以及产生焦虑、抑郁等行为表现等。但建立孕前抑郁症动物模型研究其子代出生后的神经发育尚未见报导。本实验运用慢性温和应激模型(Chronic mild stress, CMS)(公认的且运用最广泛的模拟人类抑郁症的动物模型)建立孕前雌鼠抑郁症模型后使其与正常同龄雄鼠交配产仔,观察其子代从出生到成年整个发育过程中的一般生长发育、精神行为、认知、神经再生以及脑内相关分子表达的变化。我们的研究发现孕前CMS致抑郁后,其子代出生后存活率下降,一般发育显著迟缓,精神行为异常,认知能力降低,神经再生减少以及突触可塑性相关蛋白表达异常等。这些研究结果表明:不仅孕期抑郁症能对子代发育造成不良影响,孕前抑郁症同样能造成子代一般精神行为异常,导致学习记忆障碍。本文研究提示加强育龄期妇女抑郁症的预防和治疗将有助于人类的优生优育。目的:研究雌鼠孕前CMS致抑郁后对子代一般生长发育及神经行为发育的影响及其可能机制。方法:(1)7周龄雌性ICR小鼠按体重和糖水偏爱基础值随机分为对照(Control)组和慢性温和应激(CMS)组,分别为15和18只。给予CMS组6周CMS制备抑郁症模型;(2)根据每窝产仔数、仔鼠死亡率、出生体重和性别比例等指标,评价CMS致抑郁后雌鼠生殖能力的改变;(3)根据平面翻正(出生后7天)、前肢悬挂(出生后7天)、悬崖回避(出生后7天)、洞板实验(出生后60天)、水迷宫(出生后63天)以及糖水偏爱和强迫游泳(出生后74天)等行为学实验,观察雌鼠子代神经行为发育的改变;(4)应用免疫组织化学法观察子代出生后3、7、28和75天海马神经再生,海马区胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein, GFAP)阳性细胞数量的变化以及成年后突触可塑性相关蛋白-活性调节细胞骨架蛋白(Activity regulated cytoskeletal protein, Arc)表达的变化;(5)应用免疫印迹法观察母代脑内及子代出生后3、7、28和75天海马区糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)表达的变化;(6)应用酶联免疫吸附实验(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)观察母代哺乳结束后及子代出生后28天和75天血皮质酮水平的变化;(7)应用高效液相色谱法观察成年子代脑内部分单胺及氨基酸神经递质水平的变化。结果:经过4周的慢性温和应激,CMS组雌鼠糖水偏爱率和体重均较Control组显著降低,悬尾不动时间显著延长,出现抑郁样表现。将CMS组雌鼠与正常雄鼠交配后,我们发现尽管其产仔数和仔鼠性别比例较Control组无显著差异,但其子代出生后存活率和体重均显著降低。进一步观察其子代出生后神经行为发育情况,CMS组子代小鼠(1)体重增长较Control组子代显著延迟,出现早期躯体感觉和运动协调功能障碍;(2)成年后洞板测试中探索能力显著下降,水迷宫中学习能力虽增强但记忆能力减退;(3)糖水偏爱和强迫游泳测试中未出现抑郁样行为学表现。同时,(4)CMS组子代小鼠成年后海马脑区5羟色胺(5-HT)增高但去甲肾上腺素(NE)及天冬氨酸较Control组显著降低;(5)生后7天至成年海马脑区神经再生显著降低,成年后海马体积显著缩小,星形胶质细胞数目减少,BDNF以及Arc水平降低。最后,针对皮质酮水平,我们发现(6)出生后7天至成年海马区GR表达显著增高,皮质酮水平在成年前期显著降低;(7)亲代雌鼠孕前CMS致抑郁后体内皮质酮水平在哺乳期结束时较Control组显著增高,海马脑区GR表达较Control组无差异。结论:1、孕前CMS致抑郁后导致:雌鼠生殖能力降低,子代神经发育显著迟缓;2、孕前CMS通过增高母体血皮质酮水平而导致子代血皮质酮及海马脑区相应受体(GR)水平发生改变,从而导致子代脑内突触可塑性相关蛋白表达下调、海马萎缩、神经再生能力下降等,进而引发一系列行为学表现的改变。本文工作的主要创新之处:首次在孕前给予小鼠CMS刺激,发现孕前致抑郁能引起子代精神行为发育异常,揭示孕前CMS致抑郁可通过影响母代皮质酮水平导致子代HPA轴功能异常,从而产生子代从出生到成年一系列神经行为的障碍。