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目的:
观察经过重复性“饥饿/再投喂”方式处理后大鼠再摄取高脂食物时,有关体重控制与能量平衡调节的瘦素(leptin)和一系列神经内分泌因子及激素的表达变化,并探讨其可能的作用机制。
方法:
将72只雄性SD大鼠适应性饲养1w后,随机分为两组:模型组(n=30),对其进行“重复性饥饿1d/再投喂1d,持续6w”的饲喂处理,隔天喂以基础饲料；对照组(n=42),每天喂以基础饲料。第6w末,处死24只(模型组和对照组各12只),模型组剩余大鼠改为每天喂以高脂饲料(高脂模型组,n=18),并将对照组剩余30只大鼠再随机分为两组,一组改用高脂饲料(高脂对照组,n=18),另一组继续用基础饲料(基础对照组,n=12)喂养至12w。第12w末,剔除体重增加分别位于高脂模型组和高脂对照组后6位的肥胖抵抗(DIO-R)大鼠12只,余36只处死。实验期间每日记录摄食量,每周定时称量体重。实验第6w和第12w末比较各组大鼠体重、Lees指数和脂体比的差异,同时腹主动脉采血检测血脂、血清瘦素、胰岛素(insulin)、生长激素(GH)、甲状腺素(T4)、血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)及下丘脑神经肽Y(NPY)和α-促黑素细胞刺激素(α-MSH)的含量,光镜下观察肝组织形态学的改变,RT-PCR法检测下丘脑NPY mRNA和前阿黑皮素原(POMC)mRNA的表达,免疫组织化学法检测下丘脑核酸结合蛋白2(NUCB2)的表达。
结果:
1、模型组Lees指数、脂体比、血脂和血清胰岛素水平与对照组比较均无统计学意义(P>0.05),模型组体重增加量、摄食量、血清生长激素、血浆促肾上腺皮质激素水平、下丘脑NPY含量和NPY mRNA表达水平均显著低于对照组(P<0.05),血清瘦素、甲状腺素水平、下丘脑α-MSH含量、POMC mRNA和NUCB2蛋白表达水平则均显著高于对照组(P<0.05)。
2、高脂模型组摄食量在实验初期显著高于高脂对照组和基础对照组(P<0.01),1w后即明显减少,后4w则显著低于其他两组(P<0.05)；高脂模型组Lees指数、脂体比、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、瘦素、胰岛素和甲状腺素水平均显著低于高脂对照组而高于基础对照组(P<0.05),体重增加量、血清生长激素、血浆促肾上腺皮质激素水平、下丘脑NPY含量和。NPY mRNA表达水平均显著高于高脂对照组和基础对照组(P<0.05),下丘脑α-MSH含量、POMC mRNA和NUCB2蛋白表达水平则均显著低于高脂对照组和基础对照组(P<0.05)；高脂模型组和高脂对照组肝脏均发生脂肪病变,但高脂模型组病变程度相对较轻。
3、各组大鼠下丘脑NUCB2蛋白表达水平(积分光密度)与NPY mRNA表达水平(相对灰度值)呈显著负相关(r=-0.737,P<0.01),与POMC mRNA表达水平(相对灰度值)则呈显著正相关(r=0.627,P<0.01)。
结论:
1、重复性“饥饿/再投喂”引起大鼠食欲下降,摄食量减少,体重减轻,可能与增加leptin的中枢敏感性,激活leptin受体调节能量平衡以控制体重这一调节系统有关。
2、重复性“饥饿/再投喂”可降低高脂饮食诱导的肥胖程度,减轻leptin抵抗和胰岛素抵抗,但会引起中枢神经内分泌因子表达的极度紊乱。
3、NUCB2可能是与下丘脑中黑皮质素信号表达有关的一种饱食因子,它在体重控制与能量平衡调节中可能具有与POMC相似的抑制食欲的作用。Nesfatin-1作为NUCB2发挥生理作用的主要部分,可能成为治疗肥胖的新的作用靶点。