【摘 要】
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在人类基因组中,基因能呈现出高低不同的表达水平和丰富多彩的表达模式。然而,数以万计的基因是由为数不多的转录因子所调控。目前的观点认为,转录因子间的协同作用在精确的
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在人类基因组中,基因能呈现出高低不同的表达水平和丰富多彩的表达模式。然而,数以万计的基因是由为数不多的转录因子所调控。目前的观点认为,转录因子间的协同作用在精确的转录调控中扮演着重要的角色。因此,为了更好地理解基因调控的复杂性和精准性以及其中潜在的主要机制,我们需要解开转录因子之间的协同关系。各种实验技术的发展为解决这一难题提供了多种视角。然而,当单独使用某一类型的实验数据时,它们的预测性能往往是有限的。在这种情况下,综合多种数据源并开发出一套具有生物学意义的模型算法成为研究转录调控协同作用的必然趋势。本文提出了一种新的贝叶斯混合模型,通过整合蛋白质组、转录组和基因组数据来预测转录因子间的协同作用。基于HepG2黄金标准数据集的模型评估表明,从不同数据资源提炼出的特征得分能显著地识别转录协同作用并且每个特征都是保证模型预测性能的重要组成部分。此外,基准分析结果显示,贝叶斯混合模型的表现优于基于单一特征的预测和四特征的Logistic回归模型。通过将贝叶斯混合模型应用到肝细胞癌发生过程,本文揭示了癌变相关的转录协同作用变化并构建了转录协同作用网络。在识别已知的转录协同作用以及预测新的转录协同作用方面,我们构建的转录协同作用网络是高度显著的。网络分析表明,癌变的演化和发展过程在很大程度上享有共同的调控机制,与此同时,癌变的不同阶段具有独特的协同作用。网络中的五个核心转录因子是理解控制癌变形成的转录调控机制的关键。此外,我们从网络中提取与癌变发展相关的协同作用关系,E2F1-TFAP2C VS E2F1-TP53以及转录复合体FOS-EP300-JUNB VS FOS-ETS1-NFKB1,以此为例来探究从肝硬化发展到肝细胞癌这一过程中潜在的分子机制。本文的研究结果表明,贝叶斯混合模型能整合多种数据资源来预测转录因子之间的协同作用。它在识别组织或疾病特异性转录协同作用方面具有广泛的应用前景,并有助于理解不同生理条件下潜在的转录调控机制。
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