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背景与目的肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤首位,严重威胁着人类的健康。超过85%的肺癌病理类型为非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC),其中肺鳞癌是NSCLC中较为常见的类型之一。现阶段,手术、放化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等是治疗肺鳞癌的主要手段,尽管治疗手段有所进步和发展,该病的5年生存率仍较低,仅为8%～15%。与肺腺癌的治疗手段相比,肺鳞癌的治疗手段和治疗效果差距较大。而且肺鳞癌的发生发展过程中临床症状和体征不典型,容易被忽略,因此近2/3的患者到医院初诊时已处于中晚期(广泛期),丧失了最佳的手术机会,严重影响生存时间。肺占位性病变的确诊最终需要依靠病理学依据,同时后续的治疗也依赖于病理诊断及分期,因此早期准确的病理诊断能够对恶性病变进行有效治疗并避免良恶性病变的转变。目前对肺占位性病变的活检技术分为:经皮肺穿刺活检术(超声、磁共振或CT引导下)、经支气管镜肺活检(包括径向超声引导下肺活检、基于虚拟支气管镜导航系统支气管镜下经肺实质结节取样术)、经食管超声内镜引导细针针吸活检术等。从1976年Haaga等最早报道CT引导下经皮肺穿刺活检术(CT-Guided Percutaneous Lung Biopsy,CT-GPLB)成功开始,经过四十余年的硬件改进和技术更新,CT-GPLB已成为临床上肺癌诊疗过程中不可缺少的重要方法,尽管其临床诊疗价值、安全性以及实用性已经被一部分研究者所证明,但适用于中国特别是河南等中原地区的研究尚未开展。并且有关CT-GPLB 和超声引导下经皮肺穿刺术(Ultrasound-Guided Percutaneous Lung Biopsy,US-GPLB)的优缺点及可行性相关对比研究较少,因此本研究将这两种穿刺方法进行对比讨论,为中原地区尤其是基层医院初期开展肺穿刺活检术时引导方式的选择提供理论依据。尽管CT-GPLB已应用于临床多年,但其在穿刺过程中临床应用现状及并发症的防治分析,缺少大数据统计分析,本研究针对这一缺陷,为穿刺前检查必须项目,穿刺过程注意事项,穿刺后相关处理做出理论依据;以往研究缺乏涉及CT-GPLB获取的组织标本与对应外科手术大体标本的差异分析,本研究将这两种病理结果进行对比,为病理结果差异找到理论依据。相较于临床应用较为成熟的肺腺癌的基因靶向治疗,广泛期肺鳞癌患者EGFR基因突变率以及EGFR敏感突变患者应用吉非替尼后疗效均存在较大争议,对于肺鳞癌患者确诊后的EGFR基因检测率与肺腺癌差距较大,同时广泛期肺鳞癌的靶向治疗相关研究也较少。针对应用刚刚上市的盐酸安罗替尼的EGFR野生型广泛期肺鳞癌患者的临床研究更是鲜有。本研究证实了盐酸安罗替尼对广泛期肺鳞癌患者的疗效,为EGFR基因突变野生型、多线化疗失败及吉非替尼耐药后的难治复治广泛期肺鳞癌患者提供新的治疗手段。本研究主要从三个方面进行:1.我院2018年1268例CT-GPLB的临床资料分析。2.CT-GPLB后病理结果分析,CT、增强CT影像特点对穿刺的指导意义,US-GPLB与CT-GPLB的对比分析。3.经CT-GPLB确诊的肺鳞癌EGFR基因突变现状及吉非替尼疗效分析,同时对EGFR基因突变野生型、多线化疗失败及EGFR-TKI耐药后的难治复治广泛期肺鳞癌患者应用盐酸安罗替尼观察临床疗效。本研究的主要创新点如下:1.1268例行CT-GPLB的患者临床资料及病理分析,较大程度上反映了河南省肺部占位性疾病诊治现状,以及国内一流肺穿刺水平的现状。2.对比US-GPLB与CT-GPLB,为其他医院尤其是基层医院开展此项目时提供依据。3.分析和探讨EGFR基因突变野生型、多线化疗失败及EGFR-TKI耐药后的难治复治广泛期肺鳞癌应用盐酸安罗替尼的效果。第一部分 CT引导下经皮肺部穿刺活检术在肺部占位性病变中的临床应用目的1.总结1268例CT-GPLB的临床资料,对河南省肺部占位性疾病的诊治做出预判。2.总结1268例CT-GPLB并发症统计分析。材料与方法回顾分析2018年1月1日至2018年12月31日共1268例患者于郑州大学第一附属医院(郑大一附院)影像与核医学科行CT-GPLB的临床资料,并对CT-GPLB并发症发生率,临床因素和影像学特点与并发症的相关性进行分析。结果1.一般资料本组共收集1268例。样本中男性689例,女性579例;有吸烟史者467例;合并慢性支气管炎或慢阻肺338例;合并间质性肺疾病57例;年龄10～87岁,平均年龄57.3岁;病灶大小0.7cm～11.9cm,均值2.19cm;周围型病灶例875次,中心型病灶393例;既往有肿瘤病史89例。2.成功率:1268例患者全部穿刺成功,穿刺成功率100.0%。3.穿刺并发症:一次进针出现气胸87例(6.9%),出血315例(24.8%)其中咯血86例(6.8%),胸膜反应9例(0.7%)。237例患者进针为两次及两次以上,出现气胸35例(14.7%),出血113例(47.6%),出血患者中大咯血3例、大咯血并血胸1例,均经介入科及时肺部血管栓塞后好转,无致命性损伤。均未见针道渗血及针道种植。4.本研究发现是否合并肺气肿和间质性肺疾病以及病灶大小、病灶位置是气胸发生的危险因素;而病灶大小、病灶位置和CT增强强度是出血发生的危险因素。5.了解发现CT-GPLB在部分地市级医院开展情况较差,绝大多数县级医院未开展。结论1.CT-GPLB穿刺成功率高,并发症小,其中进针次数、进针深度,CT增强程度以及是否合并COPD,尤其是否合并间质性肺疾病是CT-GPLB气胸、血胸发生的主要因素。2.CT-GPLB操作简便、安全性好,在相关措施保障下,无致命性风险,部分医院开展情况并不乐观,在以后的临床工作中应加强开展。第二部分 CT-GPLB病理结果及US-GPLB与CT-GPLB对比分析目的1.总结1268例CT-GPLB术后病理资料,将非小细胞肺癌CT影像学形态与穿刺结果对比分析。2.对比CT-GPLB获取组织后不同送检方式准确率,分析其与外科手术获得的大体标本病理符合率。3.对US-GPLB与CT-GPLB在诊断成功率、穿刺耗时、穿刺次数及并发症进行比较分析。材料与方法回顾性分析2018年1月1日至2018年12月31日共1268例患者于郑大一附院影像与核医学科行CT-GPLB的病理资料;将240例确诊为非小细胞肺癌并行外科手术切除占位患者的CT影像学形态与病理结果进行比较,同时对穿刺病理与手术标本病理结果对比。选取周围型肺占位中行US-GPLB 119例与同期行CT-GPLB 875例进行对比,探讨经济价值及实用性。结果1.一般资料本组共收集肺部占位有效病例1268例,穿刺病理结果回报1251例诊断明确,诊断率98.6%。其中恶性肿瘤835例,非恶性疾病416例。腺癌522例占比41.2%,占恶性肿瘤的62.5%,比重最大。对240例经CT-GPLB确诊为非小细胞肺癌并行手术治疗患者的CT影像学形态与病理结果进行分析,发现团块影占比45.9%,结节影27.5%,空洞、弥漫性病变及GGO为分别为15.8%、6.0%和5.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。而病变的直径大小与手术诊断符合率统计结果无统计学差异(P>0.05)。2.CT-GPLB与外科手术获得肺癌标本病理结果无显著差异(P>0.05),CT-GPLB时涂片细胞学+活检组织学联合诊断病理结果与手术病理结果的符合率为96.7%,较单一应用准确率高,差异有统计学意义(P<0.05)。3.对于肺外周占位,US-GPLB较CT-GPLB在诊断成功率及并发症差异无统计学意义(P>0.05),平均耗时超声引导组(13.77±5.76min)明显小于CT引导组(27.2±10.6min),但后者应用范围更广。结论1.CT影像学形态对于肺占位的良恶性鉴别诊断有统计学意义,团块影、结节、弥漫性病变较空洞和GGO有指导意义。2.CT-GPLB的病理送检三种途径(细胞学涂片、活检组织学、细胞学涂片+活检组织学)获得的病理结果与手术病理结果符合率的比较,有显著性统计学差异;细胞学涂片+活检组织学联合送检与手术病理结果一致率最高。3.US-GPLB与CT-GPLB在诊断成功率、穿刺次数及并发症方面两者对比均无统计学差异。前者耗时较少,后者可早期发现并发症,对GGO及小结节占位穿刺有明显优越性,更有临床应用价值。第三部分 经CT-GPLB确诊的肺鳞癌EGFR突变现状以及吉非替尼和盐酸安罗替尼治疗广泛期肺鳞癌患者临床研究目的1.分析经郑大一附院影像与核医学科CT-GPLB确诊的肺鳞癌患者的EGFR基因突变情况,并探讨EGFR基因突变敏感型与野生型两组患者的临床资料及CT影像学形态是否具有差异。2.分析EGFR突变敏感型广泛期肺鳞癌患者应用吉非替尼的临床疗效,分析难治复治广泛期肺鳞癌患者应用盐酸安罗替尼的临床疗效。材料与方法收集2018年1月1日至2018年12月31日于郑大一附院影像与核医学科行CT-GPLB确诊为肺鳞癌患者的病理标本,应用NGS-可逆末端终止测序法检出肿瘤组织内EGFR基因突变情况,共257例,探讨EGFR基因突变敏感型与野生型两组患者的临床特征及影像学表现的差异情况。收集上组257例中EGFR基因突变敏感型并接受吉非替尼(EGFR-TKI)治疗的25例广泛期肺鳞癌患者的无进展生存期、生存期、药物的毒性反应等数据。收集其中难治复治广泛期肺鳞癌11例患者应用盐酸安罗替尼后临床症状、影像学及药物的毒性反应,探讨此类患者的治疗方向。结果1.肺鳞癌患者中EGFR的突变率为11.6%(30/257),患者EGFR突变在19外显子缺失突变(19del)和21外显子2573位核苷酸点突变(L858R)较为常见,两者分别占总突变例数的43.3%(13/30)和36.7%(11/30)。2.其中女性患者突变率19.0%(4/22),男性患者突变率11.1%(26/235);吸烟患者中10.8%(22/204)存在基因突变,低于不吸烟患者15.1%(8/53)的突变率,但二者无统计学差异(P>0.05)。3.分析肺鳞癌患者的影像学形态,发现病灶形状、分叶征、毛刺征、瘤肺界面、胸膜凹陷征、血管集束征等影像学表现在EGFR突变敏感型与野生型两组中无统计学差异(P>0.05)。4.截止随访日期(2019年12月31日),共随访的25例接受吉非替尼治疗的广泛期肺鳞癌患者,随访资料均完整,CR 0例,PR 14例(56.0%),SD 7例(28.0%),PD4 例(16.0%)。RR 为 56.0%,DCR为 86.0%。生存期 0.7～19 个月,中位PFS为7.3(95%CI:5～10)个月。2年生存率20%,中位OS为12.7月。发现不良反应以I、II级常见,以皮疹、腹泻居多。5.截止随访日期(2019年12月31日),共随访的11例应用盐酸安罗替尼治疗的难治复治广泛期肺鳞癌患者,随访资料均完整,CR 0例,PR 7例(63.6%),SD 2 例(18.1%),PD 2 例(18.1%)。RR 为 63.6%,DCR 为 81.7%。生存期 0.5～8个月,中位PFS为3.3(95%CI:2.7～5.5)个月。本研究不良反应多为I、II级,高血压、手足皮肤反应和出血较为常见。结论1.CT-GPLB所获取标本均能满足基因测序需求,肺鳞癌患者EGFR基因突变率11.6%,以19外显子缺失突变(19de1)和21外显子突变(L858R)为主。2.EGFR突变敏感型与野生型肺鳞癌患者在性别、年龄、TNM分期及CT形态差异无统计学差异;女性、不吸烟的肺鳞癌患者EGFR突变率稍高。3.EGFR突变敏感型肺鳞癌患者应用吉非替尼能够获益,建议对肺鳞癌患者常规行EGFR基因检测;对EGFR基因突变野生型、多线化疗失败及吉非替尼耐药后的难治复治广泛期肺鳞癌患者,盐酸安罗替尼治疗是很好的选择。