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黄连生物碱(以下简称总碱)是中药黄连的主要活性部位,其中小檗碱含量最高。黄连总碱具有抗菌消炎、解毒退热、健胃利胆、降血糖降血脂、抗肿瘤扩张血管、治疗腹泻痢疾等多种药理作用,具有良好的应用前景。但由于其难溶于水和有机溶剂,亲水性和亲脂性均差,口服难以吸收,大量有效成分未经吸收就被代谢出体外,限制了它的临床应用。为了改善其口服吸收特性,提高生物利用度,本课题以黄连总碱为研究对象,以黄连总碱中的小檗碱、药根碱、黄连碱、巴马汀为指标性成分进行含量测定,将黄连总碱与大豆磷脂S100制成磷脂复合物,增强其对细胞膜的亲和性,改善体内吸收,为解决黄连总碱生物利用度低的问题奠定基础。
本论文主要包括以下三部分研究内容:
1、黄连总碱制备工艺、理化性质及药效学研究
建立了指标性成分含量测定的HPLC法,方法专属性强、简便、准确,可有效控制原药材中黄连总碱的质量;采用醇提酸水溶解法从黄连药材中提取分离了黄连总生物碱;对黄连总碱的理化性质如表观溶解特性、吸湿性、粘度、休止角进行了研究;对黄连总碱醇提物进行了药效学初探。
2、黄连总生物碱磷脂复合物制备工艺、结构验证及稳定性研究
以复合率为评价指标,分别对反应溶剂、磷脂种类、反应温度、反应时间、反应物投料比、药物浓度进行单因素考察,在此基础上采用正交实验设计,优化黄连总碱磷脂复合物制备工艺;通过溶解特性鉴别、UV、DSC、X-射线衍射、IR试验初步确认复合物的形成,溶解度试验表明复合物脂溶性显著提高,溶出度试验证明与黄连总碱相比复合物溶出有显著性差异;稳定性影响因素实验结果显示:复合物应在避光、避免高温、避免高湿的环境中密闭保存。
3、黄连总碱磷脂复合物在体肠吸收试验
建立了酚红以及黄连总碱磷脂复合物含量测定的紫外分析方法,建立了黄连总碱磷脂复合物含量测定HPLC方法;采用重量法和酚红法比较研究了复合物在不同肠断、不同药物浓度以及不同灌流速度下的肠吸收试验,比较了黄连总碱以及复合物的肠吸收试验。