【摘 要】
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研究背景及目的:据统计数据显示乳腺癌(Breast Cancer,BC)已经成为目前了全世界发病率最高的女性肿瘤疾病。乳腺癌好发远处转移,其中最常见的转移部位之一是骨骼系统,在早期患者骨转移的发病率即有20-30%,晚期患者中可达70-80%。其临床表现主要包括疼痛、病理性骨折、神经压迫等,目前仍缺乏十分有效的临床治疗手段。大多数患者因此在后期无法拥有良好的生活质量,而这也是导致患者最终死亡的重要
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研究背景及目的:据统计数据显示乳腺癌(Breast Cancer,BC)已经成为目前了全世界发病率最高的女性肿瘤疾病。乳腺癌好发远处转移,其中最常见的转移部位之一是骨骼系统,在早期患者骨转移的发病率即有20-30%,晚期患者中可达70-80%。其临床表现主要包括疼痛、病理性骨折、神经压迫等,目前仍缺乏十分有效的临床治疗手段。大多数患者因此在后期无法拥有良好的生活质量,而这也是导致患者最终死亡的重要原因之一。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)在乳腺癌的免疫组化中人类表皮生长因子受体-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2),雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)的表达结果阴性,同时它本身也是容易发生浸润转移的特殊亚型。由于TNBC尚未发现特异性的治疗靶点,对乳腺癌的靶向药物及免疫治疗均不敏感,给患者及家庭造成巨大痛苦。因此寻找新型抗肿瘤及有效抑制骨转移的药物显得尤为重要。白桦脂酸(Betulinicacid,BA)是一种天然植物来源的五环三萜酸,广泛存在于自然界,可从多种植物中提取,已被证明有抗炎、抗菌、抗病毒、治疗糖尿病以及抗疟疾等作用,对肿瘤也有一定的治疗作用。BA水溶性差的特性导致其生物利用度低,临床应用受到了限制。因此我们对白桦脂酸进行了改良,设计并研制了 35个BA衍生物。在维持其生物学活性的基础上,提高了衍生物的水溶性和生物利用度。我们通过前期的实验评估了 BA及其衍生物对核因子κB受体活化因子配体(RANKL)诱导破骨细胞分化的抑制作用。其中最有效的一个衍生物SH-479效力比BA高约200倍,并可直接抑制破骨细胞的分化。本次实验设计目的旨在研究SH-479对TNBC细胞活性的影响,并对能否抑制乳腺癌细胞骨转移及其机制进行初步探究,为今后研制新型抗肿瘤药物提供新的作用靶点和理论依据。研究方法:1.采用MTS法测定白桦脂酸及其衍生物SH-479对乳腺癌细胞活力的影响,并用倒置显微镜对SH-479处理过的细胞进行形态学观察。2.通过Live/Dead实验评价SH-479的细胞毒作用。3.通过F-actin实验观察SH-479对乳腺癌细胞微丝的作用。4.运用Western blotting检测PARP蛋白和Cyclin E的表达。5.通过流式细胞术(PI染色)检测SH-479对TNBC细胞周期的影响。6.通过迁移实验评价SH-479对乳腺癌细胞迁移的影响。7.通过破骨细胞分化实验来观察SH-479对乳腺癌细胞诱导破骨细胞分化的影响。8.运用流式细胞术观察SH-479对骨髓微环境中T淋巴细胞和骨髓来源抑制细胞(MDSCs)的影响。研究结果:1.SH-479在较低浓度下即可明显抑制TNBC的增殖,但对正常细胞和其他类型乳腺癌细胞在相同浓度下抑制作用较弱。2.SH-479对细胞周期及细胞凋亡未见明显影响,但是对乳腺癌细胞微丝有着明显的干扰作用。3.SH-479减弱乳腺癌细胞的迁移能力,并能抑制其诱导的破骨细胞分化。4.SH-479在骨髓免疫微环境中抑制MDSCs,并对CD4+T淋巴细胞增殖起到促进作用。研究结论:SH-479可抑制TNBC细胞的活性和迁移,抑制TNBC诱导破骨细胞分化,并影响骨髓免疫微环境。因此SH-479对乳腺癌及其骨转移有一定的抑制作用,实验研究结果表明SH-479为研发乳腺癌及其骨转移的新靶点治疗药物提供理论依据和参考。
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