【摘 要】
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目的:本研究以多巴胺受体激动剂罗替戈汀（Rotigotine）为模型药物,构建罗替戈汀聚合物胶束温敏凝胶复合体系用于鼻腔给药,以期增强药物的溶解度,延长滞留时间,并通过鼻腔途径增加脑组织中的药物浓度,从而提高脑靶向性。方法:以聚合物m PEG-PLGA为载体,采用溶剂挥发法制备罗替戈汀聚合物胶束,以聚合物在有机相中的初始浓度、有机相与水相体积比和药物载体质量比为考察因素,胶束的粒径和包封率为考察指
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目的:本研究以多巴胺受体激动剂罗替戈汀（Rotigotine）为模型药物,构建罗替戈汀聚合物胶束温敏凝胶复合体系用于鼻腔给药,以期增强药物的溶解度,延长滞留时间,并通过鼻腔途径增加脑组织中的药物浓度,从而提高脑靶向性。方法:以聚合物m PEG-PLGA为载体,采用溶剂挥发法制备罗替戈汀聚合物胶束,以聚合物在有机相中的初始浓度、有机相与水相体积比和药物载体质量比为考察因素,胶束的粒径和包封率为考察指标,单因素法优选罗替戈汀聚合物胶束的最优处方。以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）为凝胶基质,冷溶法制备胶束温敏凝胶复合体系。考察药物及其辅料对凝胶胶凝温度的影响,并以P407和P188为因素,胶凝温度为考察指标,采用星点设计-效应面法确定胶束温敏凝胶的最优处方。测定其p H值,并对温敏凝胶的流变学性质（相变温度、凝胶强度和复合黏度）进行评价;采用扩散池法考察体外释放行为;以家兔离体鼻黏膜为模型,采用改良的扩散池法考察处方的鼻黏膜渗透性。以SD大鼠为研究对象,对罗替戈汀胶束鼻腔给药组、胶束温敏凝胶鼻腔给药组和静脉注射罗替戈汀溶液组进行体内药动学评价并考察药物在大脑皮质、小脑、嗅球和纹状体组织中的分布情况,对鼻腔给药的脑靶向性进行初步评价。影响因素试验、加速试验和离心试验考察制剂的初步稳定性。采用在体蟾蜍上腭模型和大鼠黏膜组织切片法评价制剂的鼻纤毛毒性和鼻黏膜长期刺激性。结果:罗替戈汀聚合物胶束的平均粒径、包封率和载药量分别为（88.62±1.47）nm、（93.5±0.79）%和（19.9±0.60）%。筛选的胶束温敏凝胶复合体系最优处方中含P407和P188的浓度分别为22%和2%,胶凝温度约为32.3℃,p H值为5.186。聚合物胶束及胶束温敏凝胶48 h内的累积释放率分别为75.1%和52.9%,与溶液组相比,均具有缓释作用,且胶束温敏凝胶缓释效果更好。罗替戈汀乙醇溶液、聚合物胶束和聚合物胶束温敏凝胶6 h内的鼻黏膜累积渗透量分别为200.06μg·cm-2、532.60μg·cm-2和393.54μg·cm-2,罗替戈汀聚合物胶束和胶束温敏凝胶的稳态渗透速率分别是乙醇溶液的3.51倍和2.48倍,且制剂符合Higuchi扩散方程。胶束和胶束温敏凝胶鼻腔给药组的体内平均滞留时间MRT分别是静脉组的1.43倍和1.79倍;鼻腔给药后,各脑组织中的AUC显著大于静脉注射组（p<0.05）,其中嗅球中的总药物浓度最高。罗替戈汀胶束温敏凝胶的绝对生物利用度为84.6%,嗅球、大脑皮质、小脑和纹状体中的生物利用度分别为276.6%、170.5%、166.5%和184.4%。鼻腔给药后各脑组织中的脑靶向指数（DTI）均大于1,其中,嗅球的靶向性最好;胶束温敏凝胶在嗅球、大脑皮质、小脑和纹状体中的鼻脑直接转运百分数（DTP）分别为69.39%、50.35%、49.15%和54.09%。稳定性试验提示制剂应在低温、避免强光照射下贮存和运输。制剂对蟾蜍上腭纤毛运动、形态及大鼠鼻黏膜病理结构均没有明显破坏作用。结论:本研究制备的罗替戈汀胶束温敏凝胶p H值及胶凝温度均在鼻腔要求范围内。制剂具有一定的缓释效果,离体鼻黏膜渗透性良好;药物可经过鼻腔途径直接转运至脑部,具有较好的脑靶向性。药物及其辅料对蟾蜍上腭纤毛和大鼠鼻黏膜均没有明显的毒副作用,用于鼻腔给药安全性较好。因此,该复合体系作为罗替戈汀鼻脑递送系统具有潜在的应用前景。
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