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背景:智力障碍(intellectual disability,ID),又称为智力低下、精神发育迟滞(mental retardation,MR)、脑发育迟缓(Developmental delay,DD),以认知功能和社会适应功能的缺陷为主要临床特征,通常在18岁前发病。脑发育迟缓主要用于5岁以下的婴幼儿的诊断,指患儿在适应性、大运动、精细运动、语言、个人社交五个发育能区中两个或两个以上发育能区较同龄儿明显落后(≥2个标准差)。智商(intelligence quotient,IQ)是评估认知功能的指标,IQ分数低于70被视为认知功能缺陷。智力障碍是严重的社会问题,群体发病率为1%-3%,男性与女性患者的比例约为1.4~1.6:1。ID临床表现多样化,认知障碍可以是唯一的症状,也可伴随其他多系统异常,如先天畸形及神经系统异常症状。ID病因复杂,既有内在的遗传因素也有外在的环境因素,约有2/3的ID是由遗传因素导致,包括各类染色体异常、单基因或多基因突变及先天性代谢缺陷病等。目前对于智力障碍的诊断主要依赖临床表现与常规临床检验以及传统的遗传学检测技术,如染色体核型分析、PCR-Sanger测序、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)及多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA);但是,仍有半数以上的ID患者未能明确病因。近年来研究显示基因拷贝数变异(copy number variants,CNVs)与神经系统认知障碍类疾病密切相关,如智力障碍及自闭症谱系障碍;因此有研究应用微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,a CGH)和单核苷酸多态性分型为基础的阵列技术(array-based single nucleotide polymorphisms,SNP array)在全基因组范围内进行CNVs分析;但是该方法不能检测无CNVs改变的其他遗传变异,例如点突变。二代测序技术以高效、快速、特异、灵敏等众多优势在医学领域的应用飞速发展,为遗传性疾病的病因研究带来了巨大的变革,可以检测点突变、碱基的缺失或插入等;国外已有少量研究,利用二代测序技术对ID进行病因研究,结果进一步证实单基因点突变是导致智力障碍的重要原因;国内目前仅有针对ID基因突变的个例报道,尚未见到应用二代测序技术对大样本ID患者进行多基因、系统性发病机制研究。本研究创新性的利用目标序列捕获-二代测序技术对40例ID患者的384个ID相关基因进行全序列分析,并在拷贝数变异热点区域设计若干捕获探针,检测与智力障碍相关的CNVs。由于ID的病因复杂,临床表现多样化,为疾病诊断带来困难,而国内却缺乏规范细致的诊断流程,迫切需要建立一个切实有效的智力障碍诊断策略。目的:通过对160例智力障碍患者的病因分析,研究ID的发病机制,为遗传咨询、产前诊断、治疗与预后提供理论依据。通过对病例的综合分析,建立一种切实有效的智力障碍诊断策略,为优化诊断流程并提高诊断率服务。方法:对160例智力障碍患者进行详细的病史采集、体格检查、常规检验、影像学检查及IQ值的测定,由外在环境因素导致的ID可初步诊断,非外在因素引起ID进行常规遗传学检查(包括:染色体核型分析、遗传代谢病筛查、脆性X综合征三核苷酸(CGG)重复序列分析、亚端粒拷贝数变异分析)后仍不能明确病因者,采用目标序列捕获-二代测序技术对其中40例患者的384个已知智力障碍相关基因进行深度测序,并对数据进行单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)分析、核苷酸的插入或缺失(In Del)分析和外显子大片段缺失/重复分析,最终筛选出与疾病相关的候选SNPs、In Dels及外显子大片段缺失/重复;利用Sanger一代测序对所有的候选SNPs、In Dels进行验证,利用MLPA技术对大片段的缺失/重复进行验证;为了分析基因突变的来源及遗传机制,对部分家系进行了相关序列分析。结果:通过对160例智力障碍患者的病因分析及常规遗传学检测,发现160例患者中,由非环境因素导致的ID患者84例,其中21-三体综合征2例(2/84,2.38%),甲基丙二酸血症1例(1/84,1.19%),亚端粒拷贝数变异7例(7/84,8.33%)。采用目标序列捕获-二代测序技术对40例经过常规遗传学检测仍未能明确诊断的ID患者进行了384个已知智力障碍相关基因的深度测序,发现2例患者(2/40,5%)存在大片段拷贝数缺失,包括7q11.23和22q11.21缺失;20例患者(20/40,50%)存在致病性单基因或多基因突变,包括22个错义突变,2个剪切突变,2个In Del,阳性检出率达55%;其中23个突变为国内外首次报道新发突变,经Mutation Taster软件预测突变具有致病性。根据ID患者的病因分析及遗传检测结果,总结出一套实用有效的智力障碍诊断策略,为临床快速的病因诊断服务。结论:本研究结果显示影响编码区的单基因或多基因突变是智力障碍的常见病因;目标序列捕获-二代测序技术可以作为一种高效特异的检测方法为智力障碍患者提供快速有效的病因诊断,为遗传咨询、产前诊断、疾病再发风险评估提供理论依据。