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背景：抗精神药物为精神病的首选药物,主要分为两大类,第一代典型性抗精神药物和第二代非典型性抗精神药物。第一代抗精神药物对精神分裂症的阴性症状无明显效果,引起药源性锥体外系不良反应,尤其是不可逆的迟发性运动障碍的发生,严重地影响了患者的服药依从性,也妨碍社会功能的恢复。第二代抗精神药物在作用于DA受体的同时对于5-羟色胺(5-HT)受体具有更强的拮抗作用,不再引起药源性锥体外系不良反应,但是仍有一定的副作用,比如氯氮平,但其致粒细胞缺乏的发生率高达1‰～3‰,是其它抗精神病药的50-100倍,致使临床应用受到明显的限制。作为第二代抗精神药物的代表Olanzapine对5-HT受体亲和力高于DA受体的亲和力,且选择性作用于与精神活动关系密切的中脑边缘系统,因此对精神分裂症的阴性症状具有良好的疗效,对难治性精神分裂症也有较好的效果,且很少引起致粒细胞缺乏。但是也引起一些不良反应,比如脂类代谢紊乱,伴随有血脂异常、肥胖、糖尿病、心血管疾病及炎症等,尤其是血脂异常很普遍。由于临床还没有可以取代Olanzapine的药物出现,故Olanzapine的应用还是很广泛,于是在临床上寻找与Olanzapine联合用的,能改善抗精神病药物诱导的脂代谢异常的药物就显得很是迫切。Olanzapine引起脂代谢紊乱具体机制还不是很清楚,现已有报道其副作用与H1受体、脂肪生成因子以及SREBPs途径均有关系。最近有文献称Olanzapine的脂代谢紊乱有可能还具有反馈调节作用。他汀类药物,为降血脂的一线药物,可通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶,在减少肝脏合成胆固醇的同时,还能增加ILDLC受体数量和活性、增加血清胆固醇的清除,进一步降低TC水平。那么能否推测他汀类药物可以通过SREBPs相关途径来抑制Olanzapine引起的HMG-CoA还原酶增强,从而干预Olanzapine引起的脂代谢变化,值得关注。此外,Berberine是从小檗属、黄连属植物根茎中提取的一种异喹啉类季铵生物碱,主要用于肠道炎症伴发热,具有抗菌、止泻、抗心律失常、抗高血压、降血脂等作用。现有较多文献报道Berberine降血脂效果较显著,其具体机制还不是很清楚。有文献报道通过Berberine通过调节SREBPs相关途径(包括PPAR γ和C/EBP α),抑制3T3-L1小鼠胚胎成纤维细胞、人类白前脂肪细胞以及高脂肪饮食诱导的肥胖鼠模型中的脂肪细胞分化过程中脂肪生成。因此Berberine与Olanzapine联合用药,能否干预Olanzapine介导的3T3-L1小鼠胚胎成纤维细胞脂代谢变化,从而应用于临床上Olanzapine引起的脂代谢紊乱,值得研究。目的：在3T3-L1小鼠胚胎成纤维细胞(前脂肪细胞)水平上,建立Olanzapine诱发脂代谢的成熟脂肪细胞模型,研究Olanzapine通过SREBPs途径诱发的脂代谢副作用,分析他汀类药物和Berberine对其的干预作用及其分子机制。方法：采用MTT比色法考察DMSO、Olanzapine、Simvastatin、Atorvastatin、Berberine等对3T3-L1细胞增殖的影响,从而找出上述药物具有较低细胞毒性的浓度范围；利用倒置显微镜观察细胞形态、油红O染色脂滴,试剂盒检测TG、TC含量,RT-qPCR基因转录分析及Western blotting分析蛋白表达四个方面来考察Olanzapine是否成功诱导形成成熟脂肪细胞模型,并且选出最佳的Olanzapine浓度；在此基础上选择以上四个方面来研究他汀类药物和Berberine是否干预Olanzapine介导的脂代谢变化以及相关分子机制。结果：1. Olanzapine介导的脂代谢变化细胞模型的建立Olanzapine能促进脂肪细胞脂滴的形成,在低于10μmol/L浓度,呈剂量依赖性,超过10μmol/L后诱导效果不明显。并且在10μmol/L浓度时对TG, TC含量、基因转录水平、蛋白表达水平都有一定的下调作用。2. Simvastatin对Olanzapine引起的脂代谢变化的干预作用在2.5μmol/L和5μmol/L Simvastatin作用下,可看到细胞形态观察的改变以及油红O染色脂滴数量的下降,TG, TC含量测定、基因转录分析及蛋白表达水平方面都进一步验证了Simvastatin可以干预Olanzapine引起的脂代谢变化。3. Atorvastatin对Olanzapine诱发的脂代谢变化的影响在2.5μmol/L和5μmol/L Atorvastatin作用下,基本上看不到细胞形态观察的改变以及油红O染色脂滴数量的下降,在TG、TC含量测定、基因转录分析及蛋白表达水平等方面也没有较大的变化。4. Berberine对Olanzapine介导的脂代谢变化的效应在1.25μmol/L和2.5μmol/L Berberine作用下,可明显看到细胞形态观察的改变以及油红O染色脂滴数量的下降,TG, TC含量测定、基因转录分析及蛋白表达水平方面都进一步验证了Berberine可以干预Olanzapine引起的脂代谢变化。结论：本研究分析了Olanzapine介导的3T3-L1脂肪细胞脂代谢特征,建立了相应的细胞模型。通过应用此模型,筛选到Simvastatin和Berberine与Olanzapine联合用药,能在一定程度上干预SGAs的代表药物olanzapine引起的脂代谢副作用,为临床上联合用药提供理论基础。