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肿瘤转移抑制基因是一类不影响肿瘤发生,但是可以抑制肿瘤向其它组织和器官转移的基因。BRMS1是2000年发现的一个乳腺癌转移抑制基因,BRMS1基因有抑制乳腺癌细胞、黑素瘤细胞以及卵巢癌细胞的转移能力。研究发现BRMS1与染色质组蛋白去乙酰基复合物Sin3-HDAC相互作用,并且抑制相关基因的转录;同时研究还发现BRMS1可以通过转录因子NF-κB影响与肿瘤发生和转移密切相关的下游基因如尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)、磷糖蛋白-桥蛋白(osteopontin)的表达。目前对于BRMS1的研究仅限于体外水平,对于BRMS1抑制肿瘤转移的机理还知之甚少。
果蝇是常用的一种模式生物,广泛用于疾病模型的研究。目前对于果蝇中BRMS1的同源基因dbrmsJ(CG4400)的功能还没有任何报道。本论文主要研究dbrms1在果蝇发育中的功能,为更好地理解肿瘤转移抑制基因.BRMS1在体内的作用机理提供有益的启示。
通过P因子转座发生不精确切离,筛选到3个dbrms1缺火突变品系。Dbrms1缺失突变杂合体(dbrms1￣/＋)生活力及生殖力正常,dbrms1缺失突变半合子(dbrms1￣/Y)表现为发育迟缓,包括内部组织器官;幼虫到蛹的变态发育受阻,幼虫状态维持可达10天以上,死于3龄晚期阶段或者蛹前阶段。拯救实验发现,dbrms1基因组DNA片段以及cDNA都可以拯救dbrms1的突变表型。
研究发现喂养蜕皮激素不能够拯救dbrms1缺失突变半合子的表型。在dbrms1突变半合子中蜕皮激素受体(EcR和USP)的mRNA表达未受影响,但是蜕皮激素受体调控的部分下游基因(sgs1、Fbp1、Eig71Ea、Eig71Ee、Eig74EF、ImpE2)的mRNA表达量显著下降。双突变实验显示在dbrms1突变杂合背景下可以增强蜕皮激素受体的RNA干扰效果,表明dbrms1与蜕皮激素受体存在遗传上的相互作用。
研究结果显示,dbrms1对果蝇的发育是必需的,在幼虫到蛹的变态发育中起着重要作用,这种作用可能是通过影响蜕皮激素受体对丁下游基因的调控实现的。