【摘 要】
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癌症恶液质病是一种多因子综合征,其特点为由骨骼肌萎缩和脂肪组织流失所导致的严重的机体消耗。癌症恶液质是导致癌症死亡率的主要原因,影响着超过50%的癌症病人。除了癌症,
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癌症恶液质病是一种多因子综合征,其特点为由骨骼肌萎缩和脂肪组织流失所导致的严重的机体消耗。癌症恶液质是导致癌症死亡率的主要原因,影响着超过50%的癌症病人。除了癌症,恶液质病也常发生于某些非肿瘤性疾病,如HIV、肾脏疾病、肺结核以及心力衰竭等。其发病机理不仅是由于摄食的减少,还伴随着异常的能量代谢和系统的炎症反应,这使得该疾病很难通过常规的营养供应来逆转。除此之外,有限的临床数据以及尚未明确的发病机制导致癌症恶液质病的治疗面临着巨大挑战。在本研究中我们发现果蝇U-box家族泛素连接酶dUbe4b突变后除了表现出明显的发育缺陷,如个体体型以及翅膀面积减小。更明显的是在果蝇成虫阶段会诱导系统的消耗综合征,类似于人的癌症恶液质病。dUbe4b突变体果蝇羽化后8天左右,成虫腹部出现明显肿胀并积累大量腹水(bloatingsyndrome),随着时间的增加,出现这种表型的成虫比例以及严重程度也随之增加;同时,突变体果蝇组织器官的健康状态随时间增加也出现明显恶化,如肠道萎缩、肌肉变性、脂肪体降解等。通过对成虫个体进行代谢产物检测,发现随着时间增加,突变体果蝇体内的贮存能量逐渐流失以及循环血糖上升,这些严重的表型都与哺乳类癌症恶液质病造成的机体能量流失和肌肉、脂肪变性现象十分类似。进一步研究表明,这种代谢异常很有可能是由于胰岛素信号通路活性的下降导致。总之,我们发现dUbe4b突变体呈现出系统的消耗综合征,类似于哺乳类的癌症恶液质病。另外,果蝇dUbe4b在调控胰岛素信号通路上具有重要作用,而这种调控很有可能通过dUbe4b介导的胰岛素信号通路组分或系统的胰岛素信号拮抗因子的泛素化降解造成的。
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