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研究背景乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是全球重要的公共健康问题之一。据估计全球大约有3.5亿人为HBV携带者,这其中就包括大约1亿中国人携带者。疫苗接种是目前预防HBV感染和传播的主要和最有效的措施。然而,约有1-10%的个体在接种乙肝疫苗后不能产生保护性抗体。目前多项研究发现宿主遗传因素与乙肝疫苗免疫应答之间存在显著的关联性。嗜乳汁样蛋白-2(butyrophin-like2, BTNL2)是BTNL家族成员之一,与B7共刺激分子同源且在免疫调节和调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)发育中发挥非常重要的作用。然而,BTNL2基因是否会影响乙肝疫苗免疫应答效果目前还不清楚。本研究的目的是在中国汉族人群中探讨BTNL2基因的多态性与乙肝疫苗免疫应答之间的关联性。研究方法本研究共包括1606例受试者,其中1040例乙肝疫苗高应答者(anti-HBs≥1,000mIU/ml)和566例乙肝疫苗无应答者(anti-HBs<10mIU/ml)。采用TaqMan-MGB或者TaqMan-BHQ探针(Probe-based Real-time Polymerase Chain Reaction)方法,分析位于BTNL2基因nearGene-5区和外显子区的7个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点与乙肝疫苗免疫无应答的相关性。研究结果本研究中,通过重组乙肝疫苗诱导THP-1细胞,BTNL2蛋白表达水平显著性上升。在病例-对照研究中所有位于BTNL2基因上经过分型分析的SNPs与乙肝疫苗免疫应答存在显著性相关性。劣势等位基因rs3763316/T, rs3763311/T, rs9268494/C,rs3806156/A和rs2076530/G的频率在无应答者中明显高于高应答者(P=2.00e-07, odds ratio (OR)=1.58; P=0.002, OR=1.27; P-2.90e-06, OR=1.41; P=0.015, OR=1.20; P=0.029, OR=1.18; respectively).劣势等位基因rs9268501/T和rs3763313/C的频率在高应答者中明显高于无应答者(P=0.007, OR=0.81; P=0.004, OR=0.74)。单倍型分析发现：乙肝疫苗免疫无应答的风险在携带单倍型G-T-A-T-C-A-G (P=0.038, OR=1.48,95%CI=1.02-2.15), G-T-A-T-C (P<0.0001, OR=2.34,95%CI=1.64-3.33), A-A (P<0.0001, OR=4.08,95%CI=3.12-5.33)和C-G (P<0.0001, OR=4.75,95%CI=3.54-6.36)的个体中显著增加。然而,单倍型G-C-A-T-C (P=1.00e-04, OR=0.54,95%CI=0.40-0.76)是乙肝疫苗免疫应答的保护因素。研究结论本研究的结果揭示在中国汉族人群中BTNL2基因的多态性与乙肝疫苗免疫应答之间存在显著性相关性。考虑到BTNL2蛋白质的免疫负调控作用,本研究提示BTNL2蛋白质可能在决定个体乙肝疫苗免疫应答结果中发挥一定作用。