【摘 要】
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生活于低海拔地区的动物被转移到高原低氧环境中后会患上严重高山病,表现为低氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension,HPH）等一系列病理生理变化。这种变化主要是由于空气中氧气含量降低,为了给予机体足够的氧气,机体肺循环功能增强,肺循环血压增高以增加肺循环血量。为了抵抗肺动脉血压的增高、防止血管肿胀甚至破裂,肺动脉通过管壁平滑肌细胞（Pulmonary artery
【基金项目】
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国家自然科学基金项目:“肺离子细胞在牦牛肺脏特有结构形成过程中的作用机制研究（31960687）”；
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生活于低海拔地区的动物被转移到高原低氧环境中后会患上严重高山病,表现为低氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension,HPH）等一系列病理生理变化。这种变化主要是由于空气中氧气含量降低,为了给予机体足够的氧气,机体肺循环功能增强,肺循环血压增高以增加肺循环血量。为了抵抗肺动脉血压的增高、防止血管肿胀甚至破裂,肺动脉通过管壁平滑肌细胞（Pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs）的功能表型改变、增殖和纤维细胞激活为成纤维细胞以增厚、增强管壁,即血管重塑。牦牛（Bos Grunniens）是青藏高原牧区特有的品种,具有能适应高原极端低氧环境的解剖学和生理学特征,是高原低氧适性相关研究的理想模型之一。牦牛可以长期生活在极端低氧的环境中,能避免因缺氧引起的肺动脉高压。然而,关于牦牛如何避免HPH的分子调控机制还知之甚少。转化生长因子-β（Transforming growth factors-β,TGF-β）超家族中TGF-β/BMP两条信号通路的串扰在维持肺血管平滑肌细胞平衡方面发挥着关键作用。因此,本试验首先检测了TGF-β信号在不同年龄牦牛肺血管内的初步转导部位和TGF-β信号通路的激活情况,然后通过体外培养进一步研究了低氧诱导后牦牛肺动脉平滑肌细胞中TGF-BMP信号串扰表达机制及其对细胞增殖的影响。具体结果如下:1.采用免疫组织化学方法检测不同年龄牦牛肺脏TGF-β/Smad信号通路转导部位,结果表明该信号转导部位主要定位于肺动脉平滑肌细胞和血管内皮细胞。通过荧光定量PCR和蛋白免疫印迹法检测发现TGF-β/Smad信号通路相关因子在不同年龄牦牛肺脏组织中均有表达,且均在初生组和成年组牦牛肺脏组织中表达量高,且显著高于幼年组和老年组。2.通过体外培养牦牛PASMCs,发现短暂低氧诱导（12 h和24 h）并未上调牦牛PASMCs TGF-β1表达水平和Smad2/3的磷酸化水平,随着低氧暴露时间的增加,TGF-β1表达水平和Smad2/3的磷酸化水平显著上调。而短暂低氧诱导（12h和24 h）瞬时激活BMP信号通路,BMPRII表达水平和Smad1/5磷酸化水平上调,随后这种趋势逐渐被逆转。3.为了评估牦牛PASMCs短期低氧处理后抑制TGF-β信号通路激活对适应低氧应激的作用,通过在低氧条件下添加不同浓度外源性TGF-β1,结果发现外源性TGF-β1显著激活TGF-β信号通路,上调下游Smad2和Smad3的磷酸化水平。CCK8、细胞划痕和细胞增殖性标志性蛋白水平均表明外源性TGF-β1显著促进牦牛PASMCs的增殖和迁移,提示短暂低氧应激后抑制TGF-β信号通路的激活对于平衡低氧诱导的PASMCs增殖有一定作用。此外,TGF-β1还交叉刺激牦牛PASMCs BMP信号通路激活,关于TGF-β1交叉刺激的BMP信号的作用目前还不确定。4.为了进一步验证短期低氧诱导后,牦牛PASMCs BMP信号通路瞬时激活及其转导水平较常氧组显著上调对于低氧适应的积极作用,使用BMP信号通路经典抑制剂noggin抑制BMP/Smad1/5信号转导。同时,CCK8、细胞划痕试验以及细胞增殖标志性蛋白水平检测试验表明抑制BMP/Smad1/5信号通路可显著促进牦牛PASMCs增殖和迁移。提示低氧诱导下BMP信号通路的激活抑制牦牛PASMCs增殖,并且可能是通过抑制TGF-β信号通路实现。综上所述,本研究发现了牦牛肺血管中TGF-β信号转导主要定位于肺动脉平滑肌细胞,且不同年龄牦牛肺脏组织中TGF-β信号通路的激活程度不同,在幼年组和老年组牦牛肺脏组织中转导水平低于成年组和初生组。通过体外培养PASMCs,构建低氧模型,发现短期低氧诱导后抑制TGF-β信号通路激活,并上调BMP信号转导水平。使用外源性TGFβ1和BMP信号通路抑制剂noggin进一步探究了低氧诱导下牦牛肺动脉平滑肌细胞TGF-β/BMP两条信号通路的动态调节对于细胞增殖平衡的影响。以上结果提示,牦牛PASMCs中TGF-β/BMP信号的动态调节对于维持肺动脉平滑肌细胞稳态和适应低氧环境方面具有积极意义。
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