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目的:免疫抑制剂的开发与运用一直推动着器官移植领域的发展。自21世纪初，Edmonto方案被提出以后，胰岛移植领域发生的了质的飞跃，尤其是雷帕霉素与他克莫司的开发与利用，使得该方案得到广泛的认可与临床运用。然而随着研究的不断深入，研究者们发现免疫抑制剂在延长移植物存活时间的同时，也给胰岛本身带来了严重的毒性作用，包括抑制胰岛细胞增殖，促进胰岛细胞凋亡，抑制胰岛细胞分泌胰岛素等。应用免疫抑制剂产生的这些不良反应在抗器官移植排斥反应时发生。它们作为抗肿瘤药物应用于临床时也会诱发高血糖的现象。所以，如何避免免疫抑制剂对胰岛的毒副作用从而延长胰岛移植物的存活，是胰岛移植面临的一大难题。一旦免疫抑制剂出现对胰岛的毒性，使胰岛功能被破坏，胰岛移植也就面临需要再次移植或使用胰岛素干预治疗。雷帕霉素是胰岛移植应用中最常用的免疫抑制剂之一，但是由于它对胰岛本身存在毒性作用，促使新型免疫抑制剂的不断开发。雷帕霉素衍生物包括依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、替西罗莫司。它们目前主要应用于抗肿瘤治疗，依维莫司同时应用于器官移植抗排斥反应的防治。这些衍生物是否与雷帕霉素一样也对胰岛具有毒性目前鲜有研究。本论文，首次通过细胞系体外研究雷帕霉素衍生物依维莫司、地磷莫司、佐他莫司对胰岛的毒性作用。 方法:采用小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞作为体外研究胰岛细胞的对象。分别在含有不同浓度的依维莫司、地磷莫司、佐他莫司培养基中孵育MIN6细胞24h、48h。将溶剂无水乙醇处理的MIN6细胞设为阴性对照组，环孢素A和三氧化二砷处理的MIN6细胞设为阳性对照组，观察三种雷帕霉素衍生物对MIN6细胞的增殖、细胞活力、细胞周期、凋亡的影响。 结果:在增殖实验中，我们发现，从药物浓度升高至1ng/ml开始，这三种雷帕霉素衍生物均对MIN6细胞的增殖产生抑制作用，药物浓度呈剂量依赖性，且三种衍生物抑制MIN6细胞增殖的效果比雷帕霉素更加显著。在细胞活力测定实验中，三种衍生物在100ng/ml时能显著抑制细胞活力，其中佐他莫司浓度在10ng/ml时，就已经出现对细胞活力的抑制作用。流式细胞术结果显示，在细胞周期和凋亡实验中，三种衍生物对MIN6细胞的影响与阴性对照相比组，呈现抑制G1期向S期转变的趋势和促进细胞凋亡的趋势，但差异没有统计学意义。 结论:通过体外研究依维莫司、地磷莫司、佐他莫司，我们对雷帕霉素这三种衍生物有了进一步的认识，它们与雷帕霉素一样均能抑制胰岛β细胞的增殖与细胞活力;并且我们发现，在对β细胞增殖与活力的影响中，三种衍生物与雷帕霉素相比具有更明显的抑制作用。因此，我们认为，三种衍生物具有比雷帕霉素更强的毒性，它们是否可替代雷帕霉素在Edmonton方案中的角色有待进一步的研究。本论文也对这三种衍生物的进一步的开发与临床应用提供了参考性的建议。