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精神分裂症是一种严重的精神类疾病,研究证实遗传因素在精神分裂症的发病中起重要作用。NRG-1(Neuregulin1)作为神经营养因子,在神经系统的发育、心血管系统的形成以及上皮组织的形态发生上都发挥着重要的作用,编码NRG-1的基因也是近年最受关注的精神分裂症易感基因之一,但NRG-1在精神分裂症中所起的的作用仍不清楚。本论文以苯环己哌啶(phencyclidine,PCP)诱导的精神分裂症动物模型为研究对象,探讨NRG-1及其ErbB受体在精神分裂症模型中的作用。
持续给予10mg/kgPCP14天建立慢性PCP精神分裂症模型,发现模型大鼠出现新环境诱导的自发活动增强的阳性症状、社交活动减退的阴性症状以及新物体识别试验中识别能力下降的症状。采用Westernblot和RT-PCR方法对NRG-1、ErbB2和ErbB4受体的蛋白水平和mRNA水平进行检测,发现持续给予PCP14天后,NRG-1的140KD片段、ErbB4及ErbB2受体在前额叶皮层(prefrontalcortex,PFC)区表达显著升高,而在纹状体和海马中的表达均无显著变化。同时,NRG-1、ErbB2及ErB4的mRNA水平并未受持续给予PCP的影响,说明持续给予PCP是通过转录后水平的调节影响蛋白水平。单次给予PCP同样导致大鼠出现自发活动增强的阳性症状和社交活动减退的阴性症状,但并不影响NRG-1及其ErbB受体的蛋白表达水平。进一步研究表明持续给予PCP的大鼠模型中的PFC中NMDA受体的功能亚基NMDAR1表达水平下降,而多巴胺受体D1R和D2R均无变化,而慢性PCP模型大鼠PFC中NRG-1-ErbB的下游信号之一Erk1/2的磷酸化水平也出现了明显的升高。以上结果表明持续给予PCP导致大鼠出现PFC中NRG-1-ErbB的升高,同时伴随着NMDAR蛋白水平的下降和Erk1/2磷酸化水平的增加。此外,在原代培养的PFC神经元上,我们发现PCP可剂量依赖性地降低NRG-1激活引起的Erk1/2的磷酸化,而对表皮生长因子EGF激活引起的Erk1/2的磷酸化没有影响。综上所述,PCP对NRG-1刺激引起的Erk1/2磷酸化的抑制以及其对NMDAR的影响,都有可能通过反馈机制影响到NRG-1及ErbB受体的表达,但需要更多的实验进行探讨和证实。
本论文还以持续给予PCP引起的精神分裂症模型为基础,对新化合物S8的抗精神分裂症作用进行评价,并与抗精神分裂症药物阿立哌唑和奥氮平进行比较。大鼠在持续给予PCP14天后,继续用阿立哌唑、奥氮平及S8治疗14天。研究发现30mg/kgS8对阴性症状具有很好的改善作用,其效果要好于5mg/kg奥氮平,同时对大鼠的新物体识别能力有所改善,进一步的实验也证实S8能剂量依赖性地治疗慢性PCP模型的阴性症状。以上结果表明该化合物在精神分裂症的阴性症状和认知功能的改善上具有很大的潜力,可以作为候选药物进行深入的研究。