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背景:慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种不完全可逆和进展性气流受限,以慢性气道炎症和肺实质破坏为特征,并伴有全身反应和并发症的慢性气道疾病。吸烟是慢阻肺发生和发展的重要危险因素。香烟烟雾暴露会导致气道上皮细胞炎症因子分泌、细胞损伤和程序性死亡,促进慢性气道炎症和肺气肿的发生。研究气道上皮细胞在慢阻肺发生和发展中的作用具有重要意义。临床调查发现,与肥胖的慢阻肺患者相比,消瘦的慢阻肺患者更容易得肺气肿。较高的体重指数(body mass index,BMI)是重症慢阻肺患者肺功能的保护因素。提示慢阻肺患者可能存在脂质代谢异常,并且脂质代谢异常能够影响慢阻肺患者的预后。已知脂肪酸是脂质合成的重要原料。慢阻肺患者是否存在机体和气道局部脂肪酸代谢的变化,特别是气道局部脂肪酸代谢的变化如何影响慢阻肺的发生和发展,这些问题还等待我们进一步的探索。目的:本课题拟探讨气道上皮细胞脂肪酸合成代谢对慢阻肺气道炎症和肺气肿的影响。方法:体外,利用蛋白质印迹法(Western Blot,WB)和实时定量聚合酶链式反应(Quantitative real-time polymerase chain reaction,Q-PCR)检测香烟烟雾提取物(cigarette smoke extract,CSE)干预气道上皮细胞后,细胞内脂肪酸合成信号通路相关分子固醇调节元件结合蛋白1(Sterol-regulatory element binding protein 1,SREBP1)、脂肪酸合酶(Fatty acid synthase,FASN)、乙酰辅酶A羧化酶1(Acetyl-Co A carboxylase1,ACC1)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearyl-coenzyme A desaturase1,SCD1)等的变化,利用脂肪酸和甘油三酯检测试剂盒检测CSE干预后气道上皮细胞内脂肪酸和甘油三酯的变化。利用上述脂肪酸合成信号通路相关分子的si RNA抑制相关分子表达,Q-PCR和酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测CSE诱导的气道上皮细胞炎症因子IL6、IL8的分泌,流式细胞术(Flow cytometry,FCM)检测CSE诱导的气道上皮细胞凋亡的水平,WB检测CSE诱导的自噬信号通路相关分子微管相关蛋白1轻链3BⅠ(Microtubule associated protein 1 light chain 3 betaⅠ,LC3BⅠ)和LC3BⅡ的变化。体内,构建香烟烟雾暴露所导致的慢阻肺小鼠模型,利用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)和免疫荧光(immunofluorescence,IF)方法观察气道上皮细胞上述脂肪酸合成相关分子表达变化。并利用气道上皮细胞脂肪酸合成关键分子FASN特异性敲除小鼠,研究气道上皮细胞脂肪酸合成对香烟烟雾诱导的慢性气道炎症和肺实质破坏的影响。结果:1)香烟烟雾暴露会导致小鼠血清中脂肪酸和甘油三酯水平下降。2)香烟烟雾暴露会导致小鼠肺组织脂肪酸和甘油三酯水平下降。3)CSE能够诱导气道上皮细胞内脂质水平下降。4)CSE能够诱导气道上皮细胞脂肪酸合成下降。5)抑制气道上皮细胞内脂肪酸合成会促进CSE诱导的细胞炎症因子分泌。6)抑制气道上皮细胞内脂肪酸合成会促进CSE诱导的细胞凋亡的发生。7)抑制气道上皮细胞内脂肪酸合成促进细胞自噬的发生。结论:香烟烟雾暴露能够导致气道上皮细胞脂肪酸合成水平以及细胞内脂质水平下降,从而促进细胞自噬的发生、气道上皮细胞炎症因子分泌和细胞凋亡增加。气道上皮细胞脂肪酸合成下降能够促进慢阻肺的发生和发展。