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定量结构-活性相关关系和定量结构-性质相关关系研究在预测目标有机物理化性质和生物活性,筛选、设计新型化合物以及探求化合物与环境、生物体之间相互作用规律方面具有十分重要的理论意义和应用价值。本论文详细介绍了2D-QSAR中的分子全息方法及3D-QSAR中的比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似指数分析(CoMSIA)方法,并基于上述三种方法,开展了两方面的研究。本研究分为三个部分：
第一部分为文献综述。介绍了定量构效相关研究的发展历史、构效关系模型建立的过程,论述了构效关系中常用的各种描述符以及进行分子结构与其性质定量关联的各种数学方法。
第二部分将基于分子全息的HQSAR技术引入定量结构-色谱保留相关研究,应用这种高效的QSAR技术成功地预测了135种典型的环境持久性有毒有机污染物----多氯代二苯并呋喃化合物的气相色谱保留指数,利用偏最小二乘多元线性回归技术建立相关模型,LOO交叉验证和非交叉验证分析结果得到交叉验证相关系数q2LOO为0.998,非交叉验证系数r2为0.998,主成分数PCs为6。表明所建立的QSRR模型具有很好的预测能力和很强的稳健性。突出了分子全息方法不需要进行分子重叠和构象规范,具有相关性好计算简便结果精确等优点。对41种带有潜手性特征的有机磷化合物建立了相应的分子全息QSRR模型,所建立的模型非交叉验证相关系数r2为0.994,交叉验证相关系数(q2LOO)为0.984,主成分数为6。所建模型不仅对内部样本具有良好的估计能力,同时对外部样本具有较强的预测能力。结合色码模块对此类有机磷化合物HQSRR模型中的色谱保留机理进行探讨,直观而简便地指示有机磷化合物分子结构中每个部分对其色谱保留性质的综合贡献。利用偏最小二乘多元线性回归技术,在102种酚类化合物的色谱保留值与分子全息所描述的分子结构之间建立相关模型,所建立的模型非交叉验证相关系数r2为0.965,q2LOO为0.963,主成分数为6。得出最佳模型给出的对相关系数贡献最大的6种分子碎片。预测酚类化合物的气相色谱保留指数并利用HQSAR技术中的色码方法对其色谱保留机理作初步探讨。
第三部分采用CoMFA/CoMSIA方法及Advanced CoMFA工具包生成优化的CoMFA/CoMSIA预测模型。最佳模型的三维等势图揭示了色谱保留以及酶抑制过程中的静电场、立体场、疏水场、氢键供体和氢键受体场的各种信息。对41种有机磷化合物建立起经过区域聚焦的CoMFA/CoMSIA模型,所得模型具有较强的预测能力,可以对此类有机磷化合物的气相色谱保留指数进行很好的预测。CoMFA/CoMSIA方法对分子周围的立体场分析表明,取代基的空间效应在有机磷化合物的保留过程中具有重要作用。当侧基体积在一定区域内增长时,有机磷化合物的保留会随之增加。对分子周围的静电场分析表明,在P=O键部位和可能的色谱固定相之间存在着静电相互作用,但静电作用可能并不是色谱保留的主要影响作用。根据CoMSIA分析疏水场表征表明,疏水作用也是色谱保留的重要因素之一,有一定体积的疏水性侧基存在对有机磷化合物的色谱保留起着增强的作用。用CoMFA/CoMSIA方法构建了一系列三维力场与6-氮杂甾体化合物5α-还原酶抑制活性之间的3D-QSAR模型。采用留一法PLS分析法,得到的三维定量构效关系模型能够在设计配体分子时考虑立体、静电、疏水、氢键供体和氢键受体等相互作用,探讨了此类化合物结构特征对其酶抑制性的影响。发现分子的3位羰基位置,6位氮位置以及17位的氧酰基位置对分子的酶抑制活性有重要影响,可以用来解释抑制剂的活性与其结构的关系,并用来指导设计新的甾体类5α-还原酶抑制剂的高选择性配体。与3D-QSAR方法相比,HQSAR方法对此类有立体结构的较大化合物分子的生物活性预测能力稍弱。根据HQSAR模型的色码图,对6-氮杂类甾体化合物分子各部分对5α-还原酶的抑制性的贡献位于6-氮杂类甾体类5α-还原酶抑制剂分子结构的第一个环3-5位置以及17位的氧酰基位置是抑制活性关键作用位点,与3D方法结果类似。