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目的壳寡糖硬脂酸嫁接物纳米材料(chitosan oligosaccharide-stearic acid, CSO-SA)是由浙江大学药学院合成的纳米靶向载药物质。我们在前期研究中发现小鼠尾静脉注射CSO-SA后,会发生呼吸窘迫,表现为呼吸局促,频次变多,呼吸深度变浅。死亡小鼠解剖时发现肺脏颜色偏红,部分肺叶有出血点、水肿等现象。本研究的目的是探索CSO-SA导致小鼠急性肺损伤的可能机制。方法开展3个体内实验：血气分析实验、单次给药急性毒性实验、重复给药肺部毒性实验。血气分析实验设置阴性对照组(NaCl),低、中、高剂量组(25、50、125mg/kg),阳性对照组(脂多糖)。给药1h后颈动脉采血,分析血液中pH值、动脉氧分压、二氧化碳分压和血氧饱和度等指标。单次给药急性毒性实验设置阴性对照组,低、中、高剂量组(25、50、75mg/kg),阳性对照组。给药后24小时进行肺泡灌洗。灌洗液测定白细胞数量、肺蛋白含量、超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(AKP)活性变化,肺组织匀浆测定丙二醛(MDA)含量变化。重复给药肺部毒性实验设置阴性对照组,4个实验组(5、10、25、50mg/kg),阳性对照组。连续5天给药,最后一次给药后24小时股动脉放血处死小鼠。检测灌洗液中白细胞数量、蛋白含量,肺组织匀浆中SOD、LDH、AKP活性、MDA含量变化；计算肺脏体系数,组织匀浆检测炎症因子白介素1p(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-a)的变化和肺表面活性相关蛋白(SP-A)表达量变化,HE染色和电镜染色观察肺组织损伤情况。SPSS18.0对数据进行统计分析,P<0.05认为有统计学差异。结果给药后125mg/kg组血液呈现酸性,pH值与阴性对照相比有显著性差异(P<0.05)。重复给药后25、50mg/kg组体重增长减少,肺脏体系数升高,与阴性对照组存在显著性差异(P<0.05)。单次及连续5天给药后,各剂量组都能引起灌洗液中总细胞计数上升,差异有显著性(p<0.05)。75mg/kg组作用24小时和50mg/kg组连续5天给药肺泡灌洗液蛋白含量增加,与阴性对照相比差异有显著性(p<0.05)。重复给药25、50mg/kg引起肺组织匀浆LDH升高,10、25、50mg/kg引起AKP升高,与阴性对照相比差异有显著性(p<0.05)。重复给药各剂量组中IL-1β水平与阴性对照相比升高,差异有显著性(p<0.05),而5、25、50mg/kg均引起了TNF-α水平升高,差异有显著性(p<0.05)。各组SP-A表达水平与阴性对照相比减少,其中10、25、50mg/kg组存在显著性差异(P<0.05)。HE染色显示50mg/kg的肺泡结构受到破坏。电镜显示50mg/kg组的肺泡上皮细胞凋亡比正常组增多,Ⅱ型上皮细胞特有的板层体结构空泡化增多。结论1.小鼠单次或重复尾静脉注射CSO-SA后,主要靶器官为肺,能引起肺部炎症和出血,这可能是小鼠急性死亡的主要原因。2.反复尾静脉注射CSO-SA,能诱导小鼠肺部细胞凋亡,破坏肺泡Ⅱ型上皮细胞结构,减少表面活性物质,可能影响肺泡表面张力和通气功能。