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目的：(1)观察慢性间歇低O2高CO2对大鼠空间学习记忆的影响和咖啡因的干预作用；(2)Tunel法检测大鼠海马、皮层神经元凋亡的改变和Western-blot检测海马和皮层磷酸化JNK水平和非磷酸化JNK水平，初步探讨咖啡因对慢性间歇低O2高CO2诱导的大鼠空间学习记忆改变的可能机制。
方法：(1)将SPF级雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠62只，体重200-240g，八臂迷宫训练后淘汰14只后随机分为4组：正常对照组(Contralgroup，n=12)，慢性间歇低O2高CO24周组(IHH组，n=12)，慢性间歇低O2高CO2+咖啡因30mg/kg.d4周组(IHH+CAF30组，n=12)，慢性间歇低O2高CO2+咖啡因10mg/kg.d4周组(IHH+CAF10组，n=12)。将后3组大鼠置于常压低O2高CO2舱内，通入N2和CO2调节舱内O2浓度使其维持在9～11％，CO2浓度为5.5～6.5％，每天8小时，每周连续6天。对照组大鼠除吸入空气外，其它条件与后3组相同。(2)4周后，各组大鼠随机先后进行八臂迷宫和Morris水迷宫实验，(3)行为学实验结束后，戊巴比妥钠(35mg/kg)腹腔注射麻醉，右心导管法检测平均肺动脉压(mPAP)，分别称取右心室(RV)和左心室加室间隔(LV+S)的重量，以RV/(LV+S)重量比作为评价右心室肥大指标。(4)大鼠断头，冰上分离海马和皮层。Tunel法观察大鼠海马CA1/CA3和皮层神经元凋亡。(5)Western-blot法检测海马和皮层磷酸化JNK和非磷酸化JNK水平的表达。
结果：(1)IHH组和IHH+CAF干预组mPAP、RV/(LV+S)均高于正常组(P＜0.01)：(2)八臂迷宫实验显示：IHH组工作记忆(短时记忆)受损(P＜0.01)，而咖啡因干预可以逆转THH组的短时记忆受损，咖啡因10mg/kg.d效果更明显。Morris水迷宫实验显示，IHH组与正常组相比，大鼠寻找站台的总逃避潜伏期延长、游泳总距离增加(P＜0.05)：IHH+CAF10组与IHH组比较，逃避潜伏期缩短，有显著性差异(P＜0.05)：(3)。Tunel法检测神经元凋亡发现，IHH组海马CA1、CA3区锥体细胞神经元凋亡增加到2倍左右，皮层神经元凋亡也有增加，但不如海马明显(P＜0.01)；咖啡因10mg/kg.d干预组可以同时减少CA1、CA3区和皮层凋亡细胞(P＜0.05)，咖啡因30mg/kg.d干预组仅减少CA1区的凋亡细胞。(4)Western-blot检测发现：IHH组海马磷酸化的JNK水平升高2倍左右，咖啡因干预组可以降低海马磷酸化的JNK表达，但在皮层，各组之间变化不明显。
结论：(1)慢性间歇低O2高CO2大鼠存在空间学习障碍和短时记忆下降，咖啡因可改善这种学习记忆障碍：(2)慢性低O2高CO2大鼠海马CA1、CA3和皮层存在神经元凋亡显著增加，咖啡因干预可减少海马和皮层神经元凋亡，特别是CA1区锥体细胞凋亡：(3)慢性低O2高CO2大鼠海马磷酸化JNK蛋白表达水平可增加，咖啡因干预可下调磷酸化JNK水平，皮层变化不明显。