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目的:1.观察替米沙坦对长期高糖高脂(HSHF)膳食喂养的SD大鼠体重、胰岛素抵抗程度和空腹血糖的影响。2.观察替米沙坦对长期高糖高脂膳食喂养的SD大鼠的附睾脂肪细胞的体积,以及脂肪组织中浸润的巨噬细胞数量和极化的影响,探讨替米沙坦改善长期高糖高脂膳食喂养的SD大鼠胰岛素抵抗方面的可能的机制。方法:6周龄同窝雄性清洁级SD大鼠随机分为正常对照组(8只)和实验组(24只),正常对照组采用普通饲料喂养36周,实验组采用高糖高脂膳食饲养24周后再随机分为3个组:高糖高脂喂养组(高糖高脂组、8只)、高糖高脂替米沙坦干预组(替米沙坦组、8只)及高糖高脂生理盐水干预组(生理盐水组、8只),高糖高脂组大鼠持续采用高糖高脂膳食饲养12周;替米沙坦组大鼠则采用高糖高脂饮食及替米沙坦(5mg/kg/d,溶于2ml生理盐水灌胃)治疗12周;生理盐水组大鼠采用高糖高脂膳食及2ml生理盐水灌胃干预12周。36周时,即实验结束时各组大鼠全部进行实验。实验方法:1.应用无创尾套加压法测定大鼠的血压(收缩压与舒张压),称重,腹腔注射乌拉坦麻醉,开腹经大鼠腹主动脉放血,留取血标本,置于低速离心机离心,离心机设置:3000r/min,15min,随后分离上层血清分别装入EP管于﹣80℃低温冰箱冻存,同批测定下列指标:空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、空腹胰岛素(FINS)。计算稳态模型评估法胰岛素抵抗指数(HOMA-IR,HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。2.摘除大鼠左侧附睾脂肪组织放入10%中性甲醛溶液中进行固定处理,随后制作成石蜡切片,经常规HE染色,放置于光学显微镜下对附睾脂肪细胞体积进行观察;免疫组织化学的方法测定脂肪组织中巨噬细胞分子标志物CD68的表达。摘除大鼠右侧附睾脂肪组织迅速投于液态氮,稍后移入﹣80℃低温冰箱,采用逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)测定大鼠附睾脂肪组织中M1型以及M2型巨噬细胞分子标志物一氧化氮合酶(i NOS)、精氨酸酶1(arg 1)的表达。结果:1.实验结束时,四组大鼠体重、血压的比较和正常对照组相比,高糖高脂组体重、收缩压明显增高,差异有统计学意义(p<0.05),舒张压趋向于升高,但在统计学上差异无意义(p>0.05);与高糖高脂组相比,替米沙坦组体重、收缩压及舒张压均显著下降,差异有统计学意义(p<0.05);高糖高脂组和生理盐水组相比,体重、收缩压、舒张压差异均无统计学意义(p>0.05)。2.实验结束时,各组大鼠FPG、TG、FINS、HOMA-IR的变化与正常对照组比较,高糖高脂组FPG、TG、FINS、HOMA-IR水平明显升高,差异有统计学意义(p<0.05);与高糖高脂组相比,替米沙坦组FPG、TG、FINS、HOMA-IR水平均显著降低,差异有统计学意义(p<0.05)。高糖高脂组和生理盐水组相比,FPG、TG、FINS、HOMA-IR水平差异无统计学意义(p>0.05)。3.实验结束时,各组大鼠附睾脂肪细胞的体积变化。正常对照组可观察到脂肪细胞排列规整,大小均一,体积小,圆润;高糖高脂组可见脂肪细胞排列混乱,体积大小不均等,体积较大;与高糖高脂组比较,替米沙坦组大鼠脂肪细胞体积较小,大小均一性较好。生理盐水组大鼠脂肪细胞体积不均一,体积较大,与高糖高脂组相似。4.实验结束时,各组大鼠附睾脂肪组织中巨噬细胞分子标记物CD68表达水平的变化。和正常对照组比较,高糖高脂组大鼠内脏脂肪组织中CD68表达显著增加(p<0.05),和高糖高脂组相比,替米沙坦组大鼠内脏脂肪组织CD68表达水平均显著降低(p<0.05)。5.实验结束时,各组大鼠内脏脂肪组织中M1型巨噬细胞分子标志物i NOS的变化。和正常组相比较,高糖高脂组脂肪组织中i NOS水平显著增加(p<0.05);与高糖高脂组相比,替米沙坦组i NOS表达水平均显著降低(p<0.05)。6.实验结束时,各组大鼠内脏脂肪组织中M2型巨噬细胞分子标志物Arg1水平的变化。和正常对照组相比,高糖高脂组内脏脂肪组织中Arg1表达水平明显降低(p<0.05);和高糖高脂组相比,替米沙坦组大鼠内脏脂肪组织中Arg1水平均显著上升(p<0.05)。结论:1.替米沙坦能够减轻长期高糖高脂膳食喂养大鼠的体重,降低血压,调节其糖脂代谢,减轻胰岛素抵抗。2.替米沙坦可能通过减小长期高糖高脂膳食喂养大鼠附睾脂肪细胞的体积和其中的甘油三酯含量,以及下调脂肪组织中浸润的巨噬细胞数量,并促进巨噬细胞向M2型转化,抑制其向M1型转化,从而减轻了炎症状态,并因此减轻了胰岛素抵抗程度。