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研究背景原发性肝癌(Primary Hepatocellular Carcinoma,以下简称PHC)是最主要的肝癌类型,其临床发病率占我国所有恶性肿瘤的12%,死亡率仅次肺癌,分别是男性、女性癌症发病顺位的第2和5位,且伴随着我国人口老龄化的加剧,肝癌的发病率和死亡率都在逐年上升。血清标志物检测具有敏感、快速、便捷等优点,对肝癌的早期诊断具有重要价值,目前临床应用最多的肝癌血清标志物为甲胎蛋白AFP,但是其敏感度较低,寻找对肝癌诊断具有较高敏感性的肿瘤标志物对临床诊断和治疗都具有重要意义。CXCL13是趋化因子CXC家族一员,具有趋化作用,与肿瘤细胞微环境密切相关,TK1是嘧啶补救途径中的关键酶,参与肿瘤细胞DNA合成,NGAL是基质金属蛋白酶9(MMP9)的结合物,能通过与MMP9结合活化MMP9,可能参与癌细胞的扩散和转移,已有众多文献报道分别在多种恶性肿瘤组织中检测到以上三种因子异常表达。研究目的探讨血清CXCL13、TK1、NGAL在肝癌、良性肝脏疾病(慢性肝炎和肝硬化)和健康人群的表达,这三种肿瘤标志物与临床病理的关系,对肝癌的诊断价值的相关性。研究方法以2015年8月—2017年8月我院病房住院的120例原发性肝细胞癌患者、60例良性肝脏疾病患者和60例来我院体检的健康志愿者为研究对象,分别对应肝癌组、良性肝脏疾病组和健康组。收集三组患者的一般资料和血清样本。采用酶联免疫吸附法ELISA测定血清CXCL13、血清NGAL,采用免疫印迹增强化学发光法(ECM)检测血清TK1水平。分析比较CXCL13、TK1、NGAL在肝癌组、良性肝脏疾病组及健康组血清中的表达差异,并进行统计学分析差异是否存在统计学意义;采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristics curve,ROC曲线)分析比较血清CXCL13、TK1、NGAL对PHC的诊断效能,计算其敏感度和特异度;比较PHC患者病理资料(性别、年龄、TNM分期、肿瘤直径、肿瘤数量、淋巴结转移、是否合并肝硬化)差异与血清CXCL13、TK1、NGAL水平的差异是否存在统计学意义。研究结果(1)一般资料比较。三组患者在性别、年龄分布、平均年龄上比较无显著差异,肝癌组与良性疾病组在肝功能分级等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。(2)三种血清肿瘤标志物在三组患者的表达:肝癌组、良性疾病组、健康组三组血清CXCL13浓度分别为:89.05±22.14、66.32±14.69、47.38±6.84;TK1浓度分别为:31.56±11.38、1.59±1.61、1.14±0.39;NGAL浓度分别为:42.57±9.13、25.94±7.64、13.79±3.21;差异均具有统计学意义,组间两两比较,肝癌组显著高于良性疾病组,良性疾病组显著高于健康组(P<0.05)。(3)三种血清肿瘤标志物对PHC的诊断效能:血清CXCL13、TK1、NGAL的ROC曲线下面积分别为:0.902、0.784、0.723,均具有较高诊断价值,其中CXCL13具有极高诊断价值。CXCL13的敏感度、特异度分别为:86.00%、75.71%;TK1的敏感度和特异度分别为:80.85%、69.86%;NGAL的敏感度和特异度分别为:72.22%、68.18%。(4)血清CXCL13与PHC患者病理特征的关系:120例PHC患者中,血清CXCL13水平在性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数量、是否合并肝硬化上差异均不具有统计学意义(P>0.05),在TNM分期、肿瘤直径和淋巴结转移上差异均具有统计学意义(P<0.01),III~IV期患者血清CXCL13含量显著高于I~II期,肿瘤直径>5cm的患者血清CXCL13含量显著高于肿瘤直径<5cm,发生淋巴结转移的患者血清CXCL13含量显著高于未发生转移的患者。(5)血清TK1与PHC患者病理特征的关系:120例PHC患者中,血清TK1水平在性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数量、淋巴结转移、是否合并肝硬化上差异均不具有统计学意义(P>0.05),在TNM分期上差异均具有统计学意义(P<0.01),III~IV期患者血清TK1含量显著高于I~II期.(6)血清NGAL与PHC患者病理特征的关系:120例PHC患者中,血清NGAL水平在性别、年龄、肿瘤直径、是否合并肝硬化上差异均不具有统计学意义(P>0.05),在TNM分期、肿瘤数量和淋巴结转移上差异均具有统计学意义(P<0.01),III~IV期患者血清NGAL含量显著高于I~II期,多个肿瘤的患者血清NGAL含量显著高于单个肿瘤患者,发生淋巴结转移的患者血清NGAL含量显著高于未发生转移的患者。结论TK1、NGAL与CXCL13分别与肿瘤细胞DNA合成、肿瘤细胞扩散转移、肿瘤细胞微环境密切相关,血清TK1、NGAL与CXCL13可以作为肝癌血清标志物,对原发性肝癌的诊断具有较高价值,可用于临床诊断,或联合其它血清标志物、影像学手段用于肝癌的临床诊断。血清TK1、NGAL与CXCL13与PHC患者的肿瘤直径、肿瘤数量、TNM分期、淋巴结转移相关。